“迷幻蘑菇”中裸盖菇素生物合成的结构基础及其抗抑郁中间产物的发现

《Nature Communications》：

《自然·通讯》最新研究揭示了迷幻蘑菇中裸盖菇素(psilocybin)生物合成的关键酶结构机制。中国科学院团队通过解析PsiD脱羧酶、PsiK激酶和PsiM甲基转移酶的晶体结构，阐明了从L-色氨酸到裸盖菇素的完整催化路径，并发现中间产物去甲基裸盖菇素(norbaeocystin)具有与裸盖菇素相当的抗抑郁效果，为抑郁症治疗提供了新思路。

　　

裸盖菇素(psilocybin)作为"迷幻蘑菇"中的活性成分，近年来因其在抑郁症、焦虑症等精神疾病治疗中的突破性效果而备受关注。尽管化学合成方法已能实现规模化生产，但生物合成路径中关键酶的结构机制尚未阐明，制约了工程化改造效率。更引人深思的是，裸盖菇素在体内代谢产生的多种中间产物是否具有独立药理活性，这一科学问题长期悬而未决。

中国科学院的研究团队在《自然·通讯》发表重要成果，首次解析了裸盖菇素生物合成途径中三个核心酶——L-色氨酸脱羧酶(PsiD)、4-羟色胺激酶(PsiK)和甲基转移酶(PsiM)的晶体结构，并系统评估了中间产物的抗抑郁潜力。研究采用X射线晶体学技术（分辨率1.6-2.8 ?），结合分子置换法和AlphaFold2预测模型，成功捕获了PsiD自剪切产生的丙酮酰辅基(Pvl⁴⁰³)、PsiK与ADP/色胺的复合物构象，以及PsiM在逐步甲基化过程中的动态构象变化。通过薄层色谱(TLC)和质谱验证酶活性后，团队还利用亚慢性可变应激(SCVS)小鼠模型，对中间产物进行了行为学测试和c-FOS神经元活性检测。

研究结果部分包含多项突破性发现：

1. PsiD的自抑制与活化机制：结构显示PsiD通过N端色氨酸27(Trp²⁷)阻塞底物结合口袋，删除N端50个氨基酸可使酶活性提升3倍。自剪切产生的丙酮酰辅基与色氨酸形成希夫碱中间体，关键残基Leu²⁹⁰突变会完全丧失活性。
2. PsiK的底物识别特征：ADP结合位点由"DXE"基序螯合Mg²⁺，底物通道被Phe³⁵/Phe³¹⁹构成"门栓"结构锁定，催化残基Asp²²⁴介导磷酸转移。
3. PsiM的逐步甲基化过程：SAH结合引发Arg²⁸¹构象变化，使去甲基裸盖菇素的氨基朝向SAM甲基供体，而裸盖菇素产物通过吲哚环旋转实现释放。
4. 中间产物的抗抑郁效应：在SCVS诱导的抑郁雌鼠中，单次注射去甲基裸盖菇素(1 mg/kg)可显著改善强迫游泳(FST)不动时间（降低40%）、增加社交互动（提升2.1倍），其激活前额叶皮层IL亚区c-FOS表达的效果优于裸盖菇素。

这项研究具有双重里程碑意义：在应用层面，PsiD的N端截短突变体和PsiK/PsiM的结构数据为设计高效生物合成路线提供了精准模板；在临床层面，去甲基裸盖菇素展现出与裸盖菇素相当的抗抑郁活性但无致焦虑副作用，为开发新型抗抑郁药物开辟了道路。特别值得注意的是，研究证实人类METTL16甲基转移酶不能催化裸盖菇素合成，从药物安全性角度消除了对该内源酶干扰的担忧。未来研究可进一步探索这些酶在酵母等真核表达系统中的优化策略，以及中间产物在5-HT_2A受体之外的分子靶点。