径向胶质整合素 αvβ8调控小胶质细胞 TGFβ1信号通路：小胶质细胞发育与疾病机制新解

为探究小胶质细胞多样性的发育及相互作用机制，研究人员开展了关于径向胶质细胞表达的整合素 β8（ITGB8）对小胶质细胞发育影响的研究。结果发现 ITGB8 激活小胶质细胞 TGFβ1驱动其发育，该研究为脑损伤或疾病中小胶质细胞发育信号通路提供依据。

　　在大脑的微观世界里，小胶质细胞如同忠诚的卫士，守护着神经系统的正常运转。它不仅在大脑发育过程中发挥着关键作用，还在应对感染和损伤时冲锋陷阵。然而，目前对于大脑微环境如何精准引导小胶质细胞的特化和活动，科学家们了解得还不够深入。就像在黑暗中摸索，虽然知道方向却看不清道路。尤其是转化生长因子 β（TGFβ）和其他信号通路究竟怎样整合起来，调节小胶质细胞的发育和内稳态，仍是未解之谜。解开这些谜团，对于理解神经发育和炎症性疾病的发病机制至关重要，也为开发新的治疗策略带来希望。

为了攻克这些难题，来自美国加州大学旧金山分校、智利奥希金斯大学、中国同济大学附属同济医院等多个研究机构的研究人员携手展开了深入研究。他们发现，径向胶质细胞表达的整合素 β₈（ITGB8）能够激活小胶质细胞表达的 TGFβ₁，这一过程对小胶质细胞的发育起着决定性作用。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为深入理解小胶质细胞的发育机制以及相关疾病的治疗提供了新的方向。

研究人员在实验过程中运用了多种技术方法。在小鼠模型构建方面，通过特定基因敲除和重组技术，如构建 Itgb8、Tgfb1 等基因的条件性敲除小鼠，精准研究基因功能；利用 RNA 测序（RNA-seq）技术，分析不同细胞和组织的基因表达谱，了解基因在不同发育阶段和疾病状态下的变化；运用染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），探究染色质可及性和组蛋白修饰变化，揭示基因表达调控的表观遗传学机制 。

在 “径向胶质 Itgb8 表达促进小胶质细胞发育” 研究中，研究人员构建多种 Itgb8 条件性敲除小鼠品系。通过对比不同敲除小鼠的表型，结合基因表达分析和细胞间相互作用观察，发现早期胚胎神经上皮祖细胞或径向胶质细胞中 Itgb8 的表达对小胶质细胞和血管成熟至关重要，而在星形胶质细胞、少突胶质细胞和有丝分裂后神经元中，Itgb8 对大脑血管和小胶质细胞发育及稳态维持并非必需。

“区域特异性小胶质细胞发育异常在成年 Itgb8^fl/fl;Emx1^Cre小鼠中持续存在” 实验里，研究人员追踪 Itgb8^fl/fl;Emx1^Cre小鼠至成年，对其进行转录表型分析和免疫组化检测，发现该小鼠中发育异常的小胶质细胞在转录水平上与早期胚胎小胶质细胞相似，且与疾病和损伤相关的小胶质细胞存在共性，这表明区域特异性敲除 Itgb8 会导致小胶质细胞发育停滞。

通过 “发育异常的小胶质细胞表现出与 MGnD 和 BAM 基因上调相关的广泛表观遗传变化” 研究，研究人员对 Itgb8^fl/fl;Emx1^Cre小鼠的小胶质细胞进行 ATAC-seq 和 ChIP-seq 分析，发现发育异常的小胶质细胞在染色质可及性和组蛋白修饰方面存在显著变化，这些变化与小胶质细胞身份相关基因的表达改变密切相关，进一步揭示了小胶质细胞发育异常的表观遗传学机制。

在探究 “Tgfb1 在小胶质细胞发育中具有细胞自主需求” 时，研究人员构建多种 Tgfb1 条件性敲除小鼠模型，利用 RNAscope 原位杂交和免疫组化等技术，发现小胶质细胞的分化依赖自身产生的 TGFβ₁，而血管表达的 TGFβ₁对小胶质细胞成熟并非必需。

此外，研究人员构建 Smad2/3^fl/fl;Cx3cr1^Cre小鼠，与其他 TGFβ 信号通路突变小鼠对比行为学、转录组和组织学特征，发现单独破坏小胶质细胞中经典的（SMAD 介导的）TGFβ 信号通路，导致的神经病理表型比 TGFβ 信号级联中更上游的突变小鼠轻，且疾病相关的小胶质细胞基因 LGALS3 可能是造成差异的原因之一。

综合上述研究结果，研究人员总结得出，小胶质细胞的分化依赖于表达 Itgb8 的径向胶质祖细胞对小胶质细胞 TGFβ₁的激活。这一发现为构建脑区特异性小胶质细胞功能障碍的新模型提供了思路，有助于深入了解小胶质细胞在大脑发育和疾病中的作用机制。同时，研究还强调了发育和疾病相关小胶质细胞的共同特征，为进一步研究小胶质细胞反应性在正常发育和疾病背景下的调控机制奠定了基础，有望推动神经发育和神经疾病治疗领域的发展。