创新肽疗法靶向 IL17RA 调节炎症反应：自身免疫疾病治疗新希望

《Scientific Reports》：Innovative peptide therapeutics targeting IL17RA to regulate inflammatory responses

为解决 IL17RA 靶向单抗局限性，研究人员开发 AL-8 (0) 肽，其能抑制 IL17A-IL17RA 信号通路，有治疗潜力。

　　在医学领域，自身免疫疾病一直是困扰患者和医学界的难题。白细胞介素 17（IL17）家族在免疫系统中发挥着重要作用，其中 IL17A 与白细胞介素 17 受体 A（IL17RA）结合形成的信号通路，就像一把 “钥匙”，开启了炎症反应的 “大门”。在类风湿关节炎、银屑病等自身免疫疾病中，这条信号通路异常活跃，大量促炎细胞因子和趋化因子被释放，引发慢性炎症，给患者带来极大痛苦。

目前，针对 IL17RA 的单克隆抗体疗法虽然在临床上取得了一定疗效，但高昂的成本、复杂的生产工艺以及缺乏口服生物利用度等问题，限制了其广泛应用。而且，部分患者还会产生抗药物抗体（ADAs），导致治疗效果大打折扣。因此，开发一种更有效、更便捷、成本更低的治疗方法迫在眉睫。

内蒙古科技大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们精心设计并合成了一种名为 AL-8 (0) 的新型肽，旨在抑制 IL17A-IL17RA 信号通路，为自身免疫疾病的治疗寻找新的突破口。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。首先，通过固相合成法合成 AL-8 (0) 肽，并利用高效液相色谱（HPLC）和电喷雾电离质谱（ESI-MS）对其纯度和分子量进行精确测定。接着，采用微尺度热泳动（MST）、表面等离子共振（SPR）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术，检测 AL-8 (0) 与 IL17RA 的结合亲和力。同时，运用小干扰 RNA（siRNA）转染技术构建 IL17RA 缺陷细胞模型，借助实时定量 PCR（qPCR）和流式细胞术评估 IL17RA 的表达水平变化。另外，利用 ELISA 测定细胞培养上清液中细胞因子的浓度，以此来评估 AL-8 (0) 的抗炎活性。

研究结果令人振奋。在结构与合成方面，AL-8 (0) 肽成功合成，其序列为 ASPVIYHL-NH₂，经检测纯度高达 96.3%，分子量为 899.04 kg/kmol，各项理化性质均符合预期。结合亲和力研究发现，AL-8 (0) 与 IL17RA 具有很强的结合亲和力，MST 分析显示其结合亲和力为 89 nM，SPR 分析为 83 nM，ELISA 测定其半数有效浓度（EC₅₀）为 92.64 ng/ml，且对 IL17RA 具有高度特异性，与 IL17RC、IL17A 和 IL17F 无明显结合。细胞实验中，免疫荧光和流式细胞术表明，AL-8 (0) 能特异性结合 IL17RA 表达细胞，在 IL17RA 缺陷细胞中则无结合现象。细胞毒性实验证实，AL-8 (0) 在所有测试浓度下对靶细胞均无细胞毒性，安全性良好。抗炎实验结果显示，AL-8 (0) 在体外能有效抑制 IL17A-IL17RA 信号通路，显著降低野生型 THP-1、RAW264.7 细胞以及角质形成细胞（HaCaT）和纤维母细胞（NIH3T3）中炎症因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 和 CCL20）的表达，且这种抑制作用依赖于 IL17RA 的表达，在 IL17RA 缺陷细胞中无明显效果。此外，AL-8 (0) 还能有效抑制 IL17A 诱导的 NF-κB 信号通路激活，降低 NF-κB p65 和 IκBα 的磷酸化水平。

研究结论表明，AL-8 (0) 肽作为一种新型治疗药物，在调节炎症反应方面展现出巨大潜力。它能特异性结合 IL17RA，有效抑制 IL17A 介导的炎症活动，且安全性良好。这一研究为自身免疫疾病的治疗提供了新的方向和策略，有望开发出更高效、便捷、经济的治疗方法，改善患者的生活质量。不过，该研究也存在一定局限性，目前尚未进行体内研究，未来需要进一步评估 AL-8 (0) 在动物模型中的抗炎活性，探索其结构修饰以提高体内稳定性和生物利用度，为其临床应用奠定更坚实的基础。