新冠康复住院患者的 SARS-CoV2疫苗接种策略：随机临床试验成果解读

《Scientific Reports》：SARS-Cov-2 vaccination strategies in hospitalized recovered COVID-19 patients: a randomized clinical trial (VATICO Trial)

为探究 SARS-CoV2疫苗接种时间和剂量对康复患者免疫影响，研究发现早期接种或有优势，具重要意义。

　　在新冠疫情的阴影下，新冠疫苗的出现成为全球抗击疫情的关键 “武器”。然而，关于新冠疫苗在曾感染过新冠病毒（SARS-CoV₂）的人群中的接种策略，却存在诸多疑问。一方面，早期疫苗供应短缺，促使人们思考对于曾感染过 SARS-CoV₂的个体，一剂疫苗是否足够。一些观察性研究发现，自然感染 SARS-CoV₂后产生的免疫记忆，似乎能让个体在接种一剂 mRNA 疫苗后，产生与未感染个体接种两剂疫苗相似甚至更高的抗体反应。但这些研究大多是观察性的，缺乏直接对比一剂和两剂 mRNA 疫苗在新冠康复者中保护效力和长期免疫效果的研究。

另一方面，疫苗接种的最佳时间也尚未明确。从理论上讲，自然感染后推迟接种，免疫系统有更多时间成熟，可能会产生更强大的免疫反应。但也有观点担心，预先存在的自然免疫可能会增加接种新冠疫苗后不良反应的频率和严重程度。同时，使用 SARS-CoV₂中和单克隆抗体（NMAb）治疗新冠，也引发了其是否会干扰疫苗效果的担忧。

为了解决这些问题，来自西班牙、美国、乌干达、瑞士等多个国家的研究人员合作开展了 VATICO（Vaccination Strategies for Recovered Hospitalized Patients with COVID-19）研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员开展了一项 4 期、开放标签的随机临床试验，以参与 TICO/ACTIV-3（Therapeutics for Inpatients with COVID-19）临床试验的住院新冠康复患者为研究对象。TICO 是一个用于评估多种针对 SARS-CoV₂的研究药物安全性和有效性的平台。在 VATICO 研究中，参与者被随机分为立即接种疫苗组和延迟 12 周接种疫苗组，且每组又分别接受一剂或两剂 mRNA SARS-CoV₂疫苗（Moderna mRNA-1273 或 Pfizer BNT162b²）。

研究的主要技术方法包括：通过检测血浆中抗 S 蛋白抗体（anti-S Ab）、抗核衣壳蛋白抗体（anti-N Ab）和抗 S 蛋白抗体中和活性来评估免疫反应，这些检测在中心实验室进行且对治疗组设盲；通过统计分析比较不同接种策略下抗体水平的差异，包括协方差分析（ANCOVA）等方法；以意向性治疗分析为主，同时进行符合方案分析，纳入所有随机化参与者，并对遵守接种方案的参与者进行单独分析 。

研究结果如下：

• 基线临床特征：共纳入 66 名参与者，来自 4 个国家的 19 个研究地点。参与者的免疫状况各异，部分人存在免疫受损情况或正在服用免疫抑制药物。17% 的参与者在 TICO 随机分组前已接种过新冠疫苗，立即接种组的既往接种率略低于延迟接种组，两剂接种组的既往接种率低于一剂接种组。从新冠感染到首次接种疫苗的中位时间，立即接种组为 68 天，延迟接种组为 151 天。
• 抗体结果：研究开始时，超过 90% 的参与者针对 SARS-CoV₂核衣壳蛋白的 IgG 抗体（anti-N Ab）和针对 SARS-CoV₂刺突蛋白的中和抗体（anti-S neutralizing Ab）呈阳性。接种疫苗后，所有研究组的 anti-S Ab 水平均有所增加。在第 48 周时，接种时间和疫苗剂量对抗体水平相对于基线的变化没有显著影响。虽然两剂接种组的 anti-S Ab 浓度和相对于基线的比率在研究过程中高于一剂接种组，但在第 48 周时差异不显著。
• 不良事件：研究期间共接种了 89 剂 SARS-CoV₂疫苗，其中大部分为 Pfizer BNT162b²疫苗。发生了两起严重不良事件，但均与疫苗无关。10 名参与者在基线研究访问后至少一次检测出 SARS-CoV₂阳性，延迟接种组中出现了一例需要住院治疗的严重复发性 COVID-19 病例。
• 接种依从性：总体而言，74% 的参与者遵守了分配的接种计划。立即接种组的依从性显著高于延迟接种组，而一剂和两剂接种组之间的依从性没有显著差异。延迟两剂接种组的依从性尤其低，50% 的参与者不遵守接种计划。

研究结论和讨论部分指出，该研究虽然未能明确接种时间和剂量对严重 COVID-19 康复后 mRNA SARS-CoV₂疫苗体液免疫反应的影响，但发现早期接种疫苗具有更好的接种依从性。这意味着早期接种有助于提高免疫接种覆盖率，预防再次感染。尽管目前美国疾病控制与预防中心（CDC）建议在 SARS-CoV₂感染症状出现或检测呈阳性后 3 个月再接种新冠疫苗，但对于像本研究中患有严重 COVID-19 的住院患者，早期接种可能更为有利。

然而，该研究存在一定局限性，如样本量较小，无法检测出较小的抗体水平差异；大部分数据主要与 Pfizer BNT162b²疫苗相关，对 Moderna mRNA-1273 疫苗的结论有限；研究结果可能无法外推到当前接种率高、存在多种 SARS-CoV₂变异株的人群。但无论如何，该研究为新冠疫苗接种策略提供了重要参考，未来还需要在更大、更多样化的队列中进行验证，以进一步优化接种策略，更好地应对新冠疫情。