软组织肉瘤治疗新突破：功能组合精准医学的应用

《npj Precision Oncology》：Functional combinatorial precision medicine for predicting and optimizing soft tissue sarcoma treatments

为改善软组织肉瘤（STS）治疗困境，研究人员用 QPOP 平台研究，发现新组合疗法，助力精准医疗。

　　软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcomas，STS）是一类罕见且异质性很强的肿瘤，如同隐藏在身体里的 “神秘杀手”，给患者的生命健康带来了巨大威胁。目前，STS 的治疗面临着诸多难题。传统的细胞毒性化疗是主要治疗手段，但效果不佳，总体缓解率低于 20%，患者的中位总生存期仅约一年，而且还存在累积剂量依赖性心脏毒性等问题。此外，由于 STS 的罕见性和生物学特性的多样性，缺乏有效的靶向治疗药物，也没有大规模的前瞻性临床试验或真实世界证据数据集来指导治疗，患者的生存状况不容乐观。

为了打破这一困境，来自新加坡国立大学癌症科学研究所等多个机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

研究人员运用了一种名为二次表型优化平台（Quadratic Phenotypic Optimization Platform，QPOP）的技术开展研究。该平台可以在体外对患者的肿瘤样本进行药物敏感性测试，通过分析 155 种预设计的测试组合，从 12 种药物中筛选出最有效的药物组合。

研究结果如下：

• QPOP 可有效指导治疗：QPOP 指导的治疗方案被用于部分标准治疗方案无效的患者。例如，一名患有侵袭性孤立性纤维瘤（SFT）的年轻女性，在接受标准治疗后疾病进展。QPOP 检测显示她对多柔比星不敏感，而对帕唑帕尼敏感。接受帕唑帕尼治疗后，她的肝脏病变有所缓解。之后肿瘤复发，QPOP 再次检测发现对帕唑帕尼耐药，对艾瑞布林敏感，更换治疗药物后，成功控制了脑部疾病的进展，患者生存期远超预期。这表明 QPOP 不仅能准确预测药物反应，还能识别出非常规的、临床有效的治疗方案。
• QPOP 结果与临床结果一致性高：研究人员通过一致性分析比较了 QPOP 定义的结果和临床结果。在 45 例原发性患者样本中，QPOP 报告的总预测价值（TPV）达到 77.8%，这说明 QPOP 有潜力为 STS 的治疗反应提供参考。
• 发现新的有效药物组合：通过分析 QPOP 的排名功能，研究人员发现帕唑帕尼（pazopanib）和 BET 抑制剂（如 AZD5153）的组合在所有原发性 STS 患者样本中最常被列为顶级组合。该组合在体外和体内实验中都显示出比标准治疗方案（异环磷酰胺和多柔比星）更强的协同作用，能显著抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡，其作用机制可能是通过靶向 BRD4 - MYC 轴，下调致癌 MYC 和相关基因程序。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功运用 QPOP 平台对 45 例原发性 STS 患者样本进行了体外筛选，展示了其在指导治疗和发现有效药物组合方面的潜力。发现的帕唑帕尼和 BET 抑制剂的组合为 STS 的治疗提供了新的选择。然而，研究也存在一些局限性，如样本量较小，难以评估亚型特异性药物疗效等。未来需要扩大临床试验规模，结合单细胞分析和多组学分析等技术，进一步探索该组合的疗效和作用机制，开发预测生物标志物，为 STS 患者提供更精准的治疗。

总的来说，这项研究为软组织肉瘤的治疗带来了新的希望，为精准医学在罕见癌症治疗中的应用提供了重要的理论和实践依据。