预测肌肉浸润性膀胱癌新辅助化疗反应：可解释的多模态深度学习新突破

《npj Digital Medicine》：Predicting response to neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer via interpretable multimodal deep learning

为解决肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）治疗反应预测难题，研究人员开展相关研究，构建 GMLF 模型，助力优化治疗策略。

　　在癌症治疗的广阔领域中，肌肉浸润性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer，MIBC）如同一个顽固的 “敌人”，严重威胁着人们的健康。每年，美国约有 81000 例新的膀胱癌病例被确诊，其中 MIBC 作为一种高级别膀胱癌，肿瘤会侵犯膀胱逼尿肌。新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）联合根治性膀胱切除术（Radical Cystectomy，RC）虽被视为 MIBC 的金标准治疗方案，但 RC 存在较高的死亡率（0.3 - 5.7%）和手术并发症发生率，64% 的患者在术后 90 天内会出现并发症。而且，只有约 35% 的 MIBC 患者在接受 NAC 治疗后能达到完全病理缓解（Complete Pathologic Response，pCR），实现 pCR 是 MIBC 患者总生存的重要预后指标，在相关研究中，达到 pCR 的患者 5 年总生存率可达 90%。然而，当前 NAC “一刀切” 的治疗模式存在急性和慢性毒性等问题，精准预测 NAC 治疗反应对于优化治疗策略、提高患者生存率至关重要。

肿瘤异质性是 MIBC 治疗中的一大难题，它在分子和组织学水平上都有所体现，这使得建立准确的预测模型和识别预测生物标志物变得极为困难。尽管此前有众多研究探索了不同的预测因素，如顺铂敏感性的种系生物标志物、免疫组化亚型、DNA 修复基因缺陷、影像组学、基因表达和分子亚型等，但都未能建立起可靠准确的预测方法。

在这样的背景下，来自美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）等多个机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们旨在利用深度学习技术，整合来自 SWOG S1314 临床试验（ClinicalTrials.gov NCT02177695）中患者的全切片图像（Whole Slide Images，WSIs）和基因表达谱数据，预测 NAC 治疗反应。该研究成果发表在《npj Digital Medicine》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，在模型评估策略上，通过 5 折交叉验证（5-fold Cross-Validation，5-fold CV）和 80/20 训练测试分割两种策略，对模型进行严格评估。在数据处理方面，使用 Patch-based 模型、CLAM、SlideGraph + 等方法处理 H&E 染色的组织图像数据，最终选择了表现最优的 SlideGraph + 作为组织学数据分析分支的骨干架构。研究还构建了 Graph-based Multimodal Late Fusion（GMLF）框架，该框架整合了组织学 WSIs 和基因表达数据，通过多个分支从不同模态提取特征并生成单模态预测分数，再经线性变换和 Platt 缩放得到最终预测概率。此外，利用 Shapley Additive Explanation（SHAP）进行多模态重要性分析，以确定影响模型预测的特征。

研究结果令人瞩目。在研究队列方面，分析了 180 例患者的 182 张千兆像素 WSIs 和微阵列基因表达数据，将患者分为 pCR 和非 pCR 两组进行研究。在模型性能上，GMLF 模型表现出色，在 5-fold CV 中预测 NAC 治疗反应的平均 AUC 为 0.74（± 0.1），在 80/20 分割的测试集中 AUC 为 0.72，优于所有单模态和消融模型。

通过多模态解释，研究人员发现了许多重要的生物标志物和组织学特征。在跨模态层面，基因表达（Gene Expression，GEX）分支对 GMLF 模型的贡献最大。在基因表达分支内部，确定了 TP63、CCL5、DCN 等关键基因，这些基因与 NAC 治疗反应相关。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，基底分化和肌成纤维细胞是预测 NAC 治疗反应的重要通路。在细胞类型和形态特征的 GNN 分支中，发现与 pCR 相关的区域存在癌细胞计数和结缔细胞计数增加、坏死细胞计数减少以及肿瘤 - 间质比增加的现象。

在评估肿瘤内异质性（Intra-Tumor Heterogeneity，ITH）对模型性能的影响时，研究人员采用了 Median Diversity Rank（MDR）和基于 Shannon Diversity Index（SDI）的方法。结果发现，ITH 值与反应状态之间没有明显关联，但 MDR-based ITH 量化结果显示，在较低的 ITH 量化分位数中，模型性能有改善趋势。

总的来说，该研究构建了一种全新的多模态深度学习模型 GMLF，能够准确预测 MIBC 患者对 NAC 的治疗反应，并识别出相关的预后生物标志物。这一成果为 MIBC 患者个性化治疗策略的制定提供了有力支持，有助于改善临床结果、避免不必要的治疗，对膀胱癌的治疗具有重要的意义。不过，研究也存在一定的局限性，如模型未进行外部数据集验证、在可解释性分析方面存在不足等。未来，还需要进一步的研究来解决这些问题，推动 MIBC 治疗的发展。