合成含 2′,3′- 反式桥连核酸的二核苷酸：结构解析与潜在应用

《Communications Chemistry》：Synthesis and structural analysis of dinucleotides containing 2′,3′-trans-bridged nucleic acids with trans-5,6- or 5,7-fused ring skeleton

研究人员为探究寡核苷酸构象对其功能的影响，合成并分析含 2′,3′- 反式桥连核酸（2′,3′-trans-BNAs）的二核苷酸，意义重大。

　　在生命科学和医学领域，核酸研究一直是前沿热点。随着传统小分子药物靶点的逐渐枯竭，寡核苷酸作为新型药物研发的重要方向，受到了广泛关注。寡核苷酸疗法能够与致病的细胞内 RNA 杂交，调控其功能，为治疗难治性疾病提供了新的策略。然而，天然寡核苷酸在体内稳定性不足，与互补链的结合亲和力较低，限制了其实际应用。因此，开发功能改进的化学修饰人工核酸迫在眉睫。

为了深入探究固定寡核苷酸糖基和磷酸骨架构象对其功能的影响，日本大阪大学的研究人员开展了一项具有开创性的研究。他们设计并合成了含有 2′,3′- 反式桥连核酸（2′,3′-trans-BNAs）的二核苷酸，作为新型人工核酸材料。相关研究成果发表在《Communications Chemistry》上。

在这项研究中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：

1. 化学合成：利用商业可得的 D - 葡萄糖衍生物，通过一系列化学反应，构建 2′,3′-trans-BNAs 的关键中间体，其中金催化的分子内环化反应是合成的关键步骤。
2. 结构分析：运用核磁共振（NMR）技术和计算方法，对合成的 2′,3′-trans-BNAs 进行结构分析，确定糖构象和磷酸骨架的扭转角。
3. 圆二色谱（CD）：通过测量 CD 光谱，对比 2′,3′-trans-BNAs 与典型核苷酸二聚体的结构差异。

研究结果如下：

1. 2′,3′-trans-BNAs 的合成：考虑到构建反式 5,6 - 或反式 5,7 - 稠环骨架的方法报道较少，合成具有挑战性。研究人员设计了带有 2^r- 羟基和内部烯烃或内部炔烃的二聚体作为环化前体。经过一系列优化反应条件，成功合成了 2′,3′-5,6-trans-BNA 和 2′,3′-5,7-trans-BNA。例如，在合成 2′,3′-5,6-trans-BNA 时，以烯丙基碘 4 和炔丙基碘 5 为起始原料，通过多步反应制备环化前体，再经金催化环化、还原等步骤得到目标产物。
2. 结构分析：通过¹H NMR 光谱分析确定了 2′,3′-trans-BNAs 的糖构象，所有衍生物均呈现 N 型糖构象，与 RNA 双链中的糖构象相似。计算方法得出的磷酸骨架扭转角显示，2′,3′-trans-BNAs 的 δ 和 ε 扭转角与天然 RNA 双链相似，但 ζ 和 α 扭转角呈现出与天然 DNA 和 RNA 双链不同的特征构象。

研究结论和讨论部分指出，该研究成功合成了具有反式 5,6 - 或 5,7 - 稠环骨架的人工核酸，从合成有机化学角度来看极具挑战性，同时也为核酸化学领域提供了有吸引力的分子。2′,3′-trans-BNAs 独特的结构对寡核苷酸性质的影响将在未来进一步研究。这一研究成果不仅为理解核酸构象与功能的关系提供了重要依据，也为开发新型核酸药物和生物材料奠定了基础，有望在未来的疾病治疗和生物技术领域发挥重要作用。