《Supportive Care in Cancer》：Cancer-related cognitive impairment in patients with hematologic malignancies after CAR T cell therapy: a systematic review and meta-analysis of prevalence
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CAR T 细胞疗法后血液系统恶性肿瘤患者癌症相关认知障碍（CRCI）常见，需针对性干预和进一步研究。
### 引言
癌症相关认知障碍（Cancer-related cognitive impairment，CRCI）是指癌症诊断或治疗期间及之后出现的认知功能下降，会影响记忆、注意力和解决问题的能力，且可能在治疗后持续数月至数年。在血液系统癌症幸存者中，治疗后认知问题的发生率高达 70.6% 。
CAR T 细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，通过基因改造 T 细胞靶向肿瘤细胞，对特定癌症疗效显著，完全缓解率达 80% 。然而，该疗法会引发细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）等不良反应，导致认知功能障碍。目前，对 CRCI 的研究相对不足，其具体机制和影响因素尚不明确。本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，总结 CAR T 细胞疗法后患者的认知功能状态，评估不同随访时间点 CRCI 的患病率，为后续研究和临床干预提供依据。
方法
- 设计：遵循流行病学观察性研究的荟萃分析（Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）和系统综述与荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，在 PROSPERO 平台注册（注册号：CRD42024581909）。
- 检索策略：全面检索 PubMed、Cochrane Library、CINAHL Plus、EMBASE、PsycINFO via ProQuest 和 Web of Science 等数据库，检索时间从各数据库建库至 2024 年 8 月。使用医学主题词（Medical Subject Headings，MeSH）和相关关键词，同时进行手动文献追溯，确保全面收集相关文献。
- 纳入和排除标准：纳入标准包括观察性研究（回顾性和前瞻性队列研究），报告认知功能结果；研究对象为接受 CAR T 细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者；使用有效测量方法确定认知障碍，且临床医生可据此进行认知障碍的定义或诊断。排除编辑评论、综述、信件、讨论文章、会议摘要（缺乏详细认知功能结果报告）、未提供认知障碍操作定义、仅观察治疗前认知障碍患病率而无治疗后随访、非英文发表的文献。
- 研究选择和数据提取：由三名经验丰富的研究者（MHH、LW 和 JWHW）独立筛选文献标题和摘要，对符合条件的文献进行全文审查。创建标准化数据提取表，记录研究的基本信息、研究设计、认知功能测量方法和结果、样本特征等。若存在分歧，通过讨论达成共识。
- 偏倚风险评估：两名研究者（MHH 和 LW）使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评估纳入研究的偏倚风险，该量表从样本选择、研究组可比性、暴露 / 结局评估三个方面进行评价，评估标准详见补充表 S2。最终的研究纳入和排除决策由研究团队讨论确定。
- 数据合成与分析：采用 Freeman–Tukey 双反正弦转换比例法汇总患病率估计值。根据认知功能评估的随访时间点，将其分为 <1 个月、1 - 12 个月和> 12 个月三个时间点，以了解短期和长期 CRCI 的患病率。考虑到患者治疗和诊断的多样性以及患病率数据的异质性，采用随机效应模型进行荟萃分析。当多种评估工具用于测量认知障碍时，选取最常用工具的患病率数据进行荟萃分析。汇总的患病率估计值以百分比和 95% 预测区间（Prediction interval，PI）表示，使用 Cochran’s Q 检验和I2统计量评估统计异质性（I2值≥75% 表示高异质性 ）。通过敏感性分析（排除研究）和留一法分析（确定异常值的影响）评估汇总患病率估计值的稳健性，设定显著性水平为 0.05，使用 Stata 18 软件进行所有统计分析。
结果
- 系统检索和研究特征：最初检索到 1648 条记录，去除重复项后保留 1364 条。经筛选，最终纳入 16 项研究，这些研究均发表于 2018 - 2024 年。其中，1 项为回顾性研究，15 项为前瞻性队列研究。研究主要在北美（9 项，56.3%）进行，其次是欧洲（3 项，18.8%）、亚洲（1 项，6.3%）和大洋洲（1 项，6.3%），2 项为多中心国际研究。研究采用了多种认知功能评估方法，包括客观测量（如神经心理学评估、整体观察、认知功能筛查）和主观测量（如日常认知问卷、癌症患者生活质量核心问卷认知功能子量表等），共纳入 1407 例患者，男性占比 53 - 80%。
- 偏倚风险评估：根据 NOS 标准，所有纳入研究的方法学质量均被认为满意，无研究因偏倚风险评估被排除。多数研究质量较高，评分差异主要源于对混杂因素调整的缺失或不明确。
- 认知功能状态和危险因素：各研究中患者认知功能在 CAR T 细胞输注后 1 个月内、1 年内和 1 年以上的变化情况存在差异，有的研究报告认知功能改善，有的报告下降。仅有少数研究报告了 CRCI 的危险因素，性别、住院时间、ICANS 分级、CRS 分级和既往治疗线数等因素与 CRCI 无显著关联，年龄在成年患者中与 CRCI 也无明显关系，但有研究发现儿童患者（≤18 岁）认知功能下降情况与成年患者不同。
- CRCI 的患病率：在 <1 个月的随访时间点，使用神经心理学测试评估的 CRCI 汇总患病率为 24%（95% PI 16 - 33%），使用全球认知功能筛查（MoCA）评估的患病率为 27%（95% PI 7 - 52%）；1 - 12 个月时，神经心理学测试评估的患病率为 33%（95% PI 9 - 64%），整体观察（CTCAE/ASTCT）评估的患病率为 17%（95% PI 1 - 43%）；>12 个月时，神经心理学测试评估的患病率为 35%（95% PI 23 - 48%），整体观察评估的患病率为 4%（95% PI 3 - 16%），自我报告问题评估的患病率为 38%（95% PI 23 - 53%）。留一法分析表明，排除个别研究后，CRCI 患病率会发生变化，提示结果受潜在异常值影响，需谨慎解释。
讨论
- CRCI 的总体情况：本研究首次对接受 CAR T 细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者的 CRCI 患病率进行荟萃分析，结果表明 CRCI 在患者中较为普遍，尤其是在治疗后的前 1 个月。这一发现为临床医生提供了重要参考，提示应关注患者治疗后的认知功能变化。
- 认知功能变化的复杂性：各研究中患者认知功能变化存在差异，这可能与研究采用的认知功能测量方法、研究人群的异质性（如癌症严重程度、治疗方案、基线认知状态、CAR T 细胞疗法药物类型、其他疾病史等）有关。后续研究应进一步探讨这些因素对认知功能的影响，以更准确地评估患者的认知状态。
- CRCI 评估的重要性：结合神经心理学测试和自我报告评估对于准确评估患者的认知功能至关重要。神经心理学测试可提供客观的认知功能数据，但对于 CAR T 细胞治疗患者可能存在敏感性和有效性问题；自我报告评估能反映患者的主观感受，但可能存在低估或夸大认知障碍的情况。因此，两者结合可更全面地了解患者的认知状态。同时，未来研究应遵循国际认知与癌症工作组（International Cognition and Cancer Task Force，ICCTF）的建议，规范 CRCI 的评估标准，进行纵向评估，减少实践效应和测量误差，并开展多中心研究，以提高研究的可靠性和普遍性。
- 研究的优势与局限性：本研究的优势在于全面检索多个数据库，纳入大量来自不同地区的研究进行荟萃分析，且使用有效评估工具评估研究质量，未发现高偏倚风险的研究。然而，研究也存在局限性，如汇总分析中存在显著异质性，研究主要集中在北美和欧洲，其他地区代表性不足，选择最常用评估工具数据可能存在选择偏倚，未进行亚组分析和元回归，排除非英文文献可能遗漏相关研究等。
结论
本系统综述和荟萃分析总结了 CAR T 细胞疗法后不同随访时间点（<1 个月、1 - 12 个月和> 12 个月）CRCI 的认知功能状态和患病率。结果显示，认知障碍在癌症患者的不同随访期均较为常见。这一研究结果强调了开发针对性干预措施以预防和管理 CRCI 的重要性，同时也为未来进一步研究 CRCI 的发病机制、制定预防策略和改善患者护理提供了方向。未来研究应致力于减少研究异质性，扩大研究范围，优化评估方法，以更深入地了解 CAR T 细胞疗法与 CRCI 之间的关系，为临床实践提供更有力的支持。
