揭开儿童哮喘治疗的复杂面纱：证据、争议与新兴方法

《Pediatric Drugs》：Unveiling the Complexities of Pediatric Asthma Treatment: Evidence, Controversies, and Emerging Approaches

为解决儿童哮喘治疗难题，研究人员探究其治疗策略，发现多种疗法利弊，对优化治疗意义重大。

　　# 儿童哮喘治疗：现状、挑战与突破
在全球范围内，儿童哮喘是一种极为常见的慢性疾病，就像一个调皮的 “小恶魔”，时不时地给孩子们的生活带来麻烦。它不仅影响着孩子们的生活质量，让他们频繁遭受呼吸症状的困扰，限制了日常活动，还导致缺课，给家庭和医疗系统都带来了沉重的负担。如果在儿童时期哮喘控制不佳，还可能引发长期的呼吸问题和心理压力。尽管医学在不断进步，对哮喘的病理生理学和治疗方法有了更深入的了解，但在优化管理策略方面仍存在诸多争议。为了攻克这些难题，来自意大利比萨大学临床与实验医学系儿科学科、帕维亚大学临床、外科、诊断和儿科科学系儿科以及帕维亚圣马泰奥综合医院儿科诊所的研究人员 Maria Elisa Di Cicco、Diego Peroni、Gian Luigi Marseglia 和 Amelia Licari 等展开了深入研究，相关成果发表在《Pediatric Drugs》杂志上。

研究人员主要通过综合分析已有的大量研究数据和临床试验结果来开展此次研究。例如，参考了多个不同年龄段儿童哮喘治疗的临床试验，涉及不同药物治疗效果对比、药物安全性评估等，还分析了相关的队列研究，以此来探讨哮喘治疗中的各种问题。

儿童哮喘治疗：从炎症通路到个性化药物治疗

哮喘是一种复杂的异质性疾病，主要由气道上皮屏障功能障碍引发。就像气道的 “城墙” 出现了漏洞，使得病毒、过敏原或污染物有机可乘，从而触发一系列炎症反应。在儿童哮喘中，2 型哮喘较为常见，主要由辅助性 T 细胞 2（Th2）和 2 型固有淋巴细胞（ILCs）等免疫细胞驱动，这些细胞会产生白细胞介素（IL） -4、IL -5 和 IL -13 等关键细胞因子，引发气道炎症和高反应性。不过，并非所有儿童哮喘都符合 2 型哮喘的模式，在一些肥胖相关哮喘儿童中，存在 2 型低表型，表现为中性粒细胞或少粒细胞炎症，这类哮喘对皮质类固醇的反应较差，治疗起来更加棘手。

为了实现个性化治疗，寻找可靠的生物标志物至关重要。呼出气一氧化氮分数（FeNO）、血嗜酸性粒细胞计数和总免疫球蛋白 E（IgE）水平在哮喘治疗中具有重要作用。FeNO 可作为 2 型炎症的关键指标，血嗜酸性粒细胞计数能辅助识别 2 型高哮喘，总 IgE 水平有助于哮喘表型分类和选择生物疗法。但目前一些更具特异性的生物标志物，如痰嗜酸性粒细胞、挥发性有机化合物等，由于在儿童中获取样本困难等原因，尚未广泛应用于临床。

吸入性糖皮质激素（ICS）是哮喘治疗的基石，它能够针对气道炎症发挥作用，减少炎症介质的产生，有效改善症状并降低发作频率。根据全球哮喘防治创议（GINA），不同严重程度的儿童哮喘都推荐使用 ICS，对于轻度哮喘，低剂量 ICS 就能有效控制炎症和预防发作；对于间歇性症状的儿童，低剂量 ICS 联合按需使用短效 β 受体激动剂（SABA）是不错的选择。对于 6 - 11 岁中重度哮喘儿童，长效 β 受体激动剂（LABA）如沙美特罗和福莫特罗与 ICS 联合使用，可提供持续的支气管扩张作用。白三烯受体拮抗剂（LTRA）如孟鲁司特可作为替代或辅助治疗药物，尤其是针对过敏性哮喘或运动诱发症状，但它在控制炎症方面不如 ICS 有效，且可能存在神经精神方面的副作用。对于 ICS - LABA 治疗控制不佳的中重度哮喘儿童，长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）如噻托溴铵可提供额外的支气管扩张作用，但长期安全性和有效性数据仍有待进一步研究。对于严重哮喘儿童，生物制剂如奥马珠单抗、美泊利单抗和度普利尤单抗等，通过靶向特定的炎症通路发挥作用，为个性化治疗带来了新希望，但选择合适的生物制剂仍面临挑战，还需要长期监测其安全性、有效性和成本效益。

此外，儿童哮喘管理还应考虑可改变的因素，如合并症和生活方式因素。过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻 - 鼻窦炎、肥胖和胃食管反流等合并症会影响哮喘控制，积极筛查和治疗这些合并症对优化哮喘治疗效果至关重要。同时，生活方式因素如体育活动水平、饮食、吸烟暴露和环境污染物等也不容忽视，尤其是青少年，这些因素对疾病进展影响较大。

吸入性糖皮质激素在儿童哮喘中的应用：权衡治疗益处与安全担忧

20 世纪 80 年代末，每日使用 ICS 治疗哮喘成为哮喘管理的一个重要里程碑，显著降低了包括儿童和青少年在内的所有年龄段的死亡率。然而，ICS 治疗面临着诸多挑战，其中治疗依从性差是一个突出问题。在儿童群体中，由于吸入器使用技术不佳、服药不规律以及认为维持治疗必要性低等原因，导致疾病控制效果不理想。为了提高依从性，需要综合运用技术创新和行为策略，如使用社交辅助机器人、智能吸入器、移动应用程序和可穿戴设备等，同时结合针对儿童和青少年的行为干预措施，如游戏化、奖励系统和同伴支持模型等。

GINA 推荐根据症状或每日使用含 ICS 的方案治疗哮喘，但对于儿童使用 ICS - SABA 方案的有效性证据有限，且在 ICS 最佳剂量方面也缺乏共识。虽然 ICS 在控制哮喘症状方面效果显著，但长期使用可能会带来一些潜在的不良影响，如生长抑制和体重增加。研究表明，ICS 使用与儿童身高增长速度减慢和体重指数（BMI）增加有关，不过，哮喘本身控制不佳也会对生长发育产生不良影响。因此，使用最低有效剂量的 ICS，并定期监测生长和体重轨迹，同时选择合适的药物分子和吸入装置，对于平衡哮喘控制和减少副作用至关重要。

评估 ICS - 福莫特罗和维持缓解疗法（MART）在不同年龄组中的应用

GINA 提出了两种哮喘管理方案，首选方案中，低剂量 ICS - 福莫特罗组合作为按需治疗用于 1 - 2 级哮喘，从 3 级开始，ICS - 福莫特罗作为维持缓解疗法（MART），这种方案具有灵活给药的优势，可提高患者依从性，减少对 SABA 的依赖。在成人哮喘治疗中，已有研究证实 ICS - 福莫特罗按需治疗在轻度哮喘中能延长首次严重发作时间，且累积每日 ICS 剂量更低。

在儿童哮喘管理中，MART 策略推荐用于 3 - 4 级哮喘，它简化了治疗过程，使用方便，有助于提高患者依从性。然而，目前支持儿童和青少年使用按需 ICS - 福莫特罗和 MART 策略的证据仍存在较大差距。相关研究数据有限，且存在剂量推荐缺乏有力数据支持、可能存在过度使用风险、治疗持续时间不明确以及不同吸入装置之间缺乏比较研究等问题。此外，遗传因素也会影响儿童对治疗的反应，携带 ADRB2 Arg16 等位基因的儿童对 LABA 治疗反应较差。因此，在广泛应用这些策略之前，还需要进一步研究评估其安全性、有效性和长期影响。

儿童重症哮喘生物制剂使用中的挑战

生物疗法在儿童重症哮喘治疗中存在诸多争议，包括治疗反应评估困难、安全性担忧、缺乏标准化的选择标准、对疾病自然病程的影响不确定以及成本高昂等问题。评估治疗反应时，由于部分患者对生物制剂的反应存在延迟，且反应差异较大，难以确定何时继续、更换或停止治疗，因此需要更好的预测标志物和评估框架。虽然生物制剂有助于提高治疗依从性，但一些新型生物制剂在儿科人群中的安全性数据有限，长期安全性更是有待进一步研究。在选择生物制剂时，缺乏基于生物标志物的选择策略，限制了个性化医疗的精准性。而且，生物制剂的高成本也限制了其广泛应用，在资源有限的情况下，应优先用于对传统治疗无效的重症哮喘儿童。

研究结论与重要意义

综上所述，儿童哮喘治疗面临着诸多挑战和争议。ICS 作为治疗基石，虽有良好的治疗效果，但在安全性和长期影响方面仍需进一步优化；生物制剂为重症哮喘儿童带来了新的希望，但在有效性、安全性、成本效益和个性化选择等方面还需要更多研究；MART 策略在儿童哮喘治疗中具有一定潜力，但证据尚不充分。因此，需要开展更多针对儿童的临床研究，加强个性化治疗，综合考虑遗传、环境和临床因素，制定更加科学合理的治疗方案，以提高儿童哮喘的治疗效果，改善患儿的生活质量，减轻家庭和社会的负担。