综述：狼疮性肾炎的肾移植：挑战与策略的全面回顾

《BMC Surgery》：Kidney transplantation in Lupus Nephritis: a comprehensive review of challenges and strategies

狼疮性肾炎（LN）肾移植面临诸多挑战，本文从多方面总结优化策略，助力提升患者预后。

　　# 狼疮性肾炎的肾移植：挑战与策略的全面回顾
狼疮性肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，一直是医学领域重点关注的难题。近年来，随着研究的不断深入，在 LN 肾移植的多个关键环节取得了重要进展，为改善患者预后带来了新的希望。

狼疮性肾炎的流行病学及对肾脏的影响

LN 在 SLE 患者中颇为常见，约 40% 的成年 SLE 患者会在病程中出现 LN。其发病存在显著的性别和种族差异，女性患者居多，男女比例约为 1:9。不同种族中，西班牙裔、非裔美国人和亚洲人患 LN 及进展为终末期肾病（ESRD）的风险相对较高。例如，美国狼疮登记数据显示，非裔美国人 SLE 患者中 ESRD 的发病率为每 1000 患者年 13.8 例，而白人患者仅为 3.3 例 。这种种族差异不仅体现在发病率和进展风险上，还反映在对治疗药物的反应上，如 Aspreva 狼疮管理研究（ALMS）表明，更多黑人及西班牙裔患者对霉酚酸酯（MMF）的反应优于静脉注射环磷酰胺（IVC）。

从发病机制来看，LN 的发生是环境因素、遗传易感性和激素影响相互作用的结果。紫外线辐射、感染等环境因素可触发遗传易感个体的自身免疫反应，基因多态性等遗传因素导致免疫系统失调，而雌激素等激素在其中也发挥着重要作用，这一系列复杂因素共同致使免疫系统异常，引发系统性炎症和 LN 等器官特异性表现。在肾脏中，免疫复合物介导的反应、自身反应性 B 和 T 细胞的激活以及补体替代途径的激活是 LN 的主要致病机制，补体替代途径的激活会进一步加重肾损伤。LN 依据组织学特征可分为六型，其中 III 型（局灶型）和 IV 型（弥漫型）进展为 ESRD 的风险最高，V 型（膜型）也会导致严重肾损害，VI 型（晚期硬化型 LN）则代表着慢性不可逆损伤，通常已处于 ESRD 阶段。

尽管免疫抑制疗法不断发展，但自 2000 年以来，LN 患者的预后并未得到明显改善，仍有 10% - 22% 的患者会进展为 ESRD。此时，肾替代治疗如透析或肾移植成为必要选择，相比单纯透析，肾移植能显著改善患者预后和生存率，但确定最佳移植时机至关重要且复杂。

狼疮性肾炎患者肾移植的最佳时机

移植前透析时长的影响

长期透析会增加 LN 患者肾移植后的死亡风险。回顾性研究发现，透析时间每增加 1 个月，肾移植后死亡风险就会上升，透析超过 24 个月对生存率影响更为显著 。因此，当前指南强烈鼓励进行抢先移植，以避免透析带来的长期并发症。KDIGO 2024 指南建议，对于接近 ESRD 的 LN 患者，优先选择抢先肾移植，而非开始透析或非抢先移植，这样有助于降低透析相关并发症，改善长期预后。不过，抢先移植也需综合评估患者的疾病活动度、整体健康状况和潜在风险，由肾病学家和风湿病学家共同决策，同时要考虑患者对手术、免疫抑制风险的担忧以及文化心理因素。

监测疾病活动水平

疾病缓解（quiescent phase）对于确定 LN 患者肾移植的最佳时机至关重要，但目前尚无统一的缓解定义，不同研究和指南的标准存在差异。KDIGO 2024 和 EULAR/ERA - EDTA 2019 指南均强调，肾移植前实现疾病缓解可降低复发风险。一般来说，缓解状态指血清学和临床指标显示疾病稳定至少 6 个月，包括抗双链 DNA（ds - DNA）抗体水平、补体（C3/C4）水平正常化或稳定，蛋白尿低于 0.5 g/24 h 或低于300mg/m2/d ，肾活检无活动性炎症，表现为免疫沉积物少和肾小球变化静止。

常用的血清学标志物如抗 ds - DNA 抗体、血清肌酐和补体激活标志物 C3、C4，虽能在一定程度上反映 LN 活动，但存在特异性和敏感性的局限，尤其是在免疫抑制治疗后。近年来，研究发现一些新的标志物，如抗 C1q、抗染色质、抗史密斯抗体（anti - Sm）、抗核糖体 P 等自身抗体，以及血清 I 型干扰素（IFN - I）水平和肾活检的转录组变化，与疾病活动和严重程度相关，在疾病缓解时这些指标会显著降低 。

除传统血清标志物外，尿液生物标志物也备受关注。单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）、B 细胞激活因子（BAFF）和基质金属蛋白酶 - 7（MMP - 7）等特异性尿液标志物与疾病活动和肾功能密切相关，比传统标志物具有更好的预测价值。MCP - 1 可招募单核细胞至炎症部位，尿液 MCP - 1 水平升高与 LN 活动相关，且其降低与治疗有效及肾功能稳定有关；BAFF 在 B 细胞激活和存活中起作用，LN 活动期患者尿液 BAFF 水平升高，治疗有效后会下降；MMP - 7 与 LN 中的肾炎症和纤维化相关，可辅助评估疾病严重程度和进展 。然而，这些标志物单独使用可能无法准确反映亚临床疾病活动，肾活检仍是确认组织学缓解的金标准，尤其是在临床或血清学标志物不明确时。但肾活检属于有创操作，并非适用于所有患者，因此联合血清学标志物和组织学结果能更全面地评估 LN 活动，降低移植后疾病复发的可能性。

狼疮性肾炎移植配型的关键指标

有效的移植配型对提高 LN 患者移植物存活率至关重要。循环中高滴度的人类白细胞抗原（HLA）抗体，尤其是供体特异性 HLA 抗体（DSA），与移植物排斥风险增加相关，包括超急性排斥。HLA 错配，特别是在 HLA - DR 和 HLA - C 位点，会显著影响移植物存活，需要谨慎考虑。传统的补体依赖细胞毒性交叉配型（CDC - XM）在自身免疫疾病患者中可能出现假阳性结果，这是由于供体淋巴细胞的非特异性结合、前带效应、供体分型不完全以及非 HLA 抗体的存在等原因 。流式细胞术交叉配型（FCXM）比 CDC 更敏感，可检测受者血清中针对供体淋巴细胞的预存抗体，它结合了 CDC - XM 识别 HLA 和非 HLA 抗体的优点，还能同时检测通过补体激活和抗体依赖细胞介导的细胞毒性介导组织损伤的抗体。为提高特异性和敏感性，FCXM 常采用链霉蛋白酶消化技术，去除细胞表面的 Fc 受体，增强 B 细胞交叉配型的准确性 。

LN 患者免疫活动通常较高，对 HLA 致敏的风险增加，因此移植配型时需仔细考虑免疫因素，包括 HLA 相容性和 DSA 的存在，以降低移植物排斥风险。目前临床认可，通过移植前的血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗或蛋白酶体抑制剂等干预措施，可降低 DSA 的风险 。高分辨率测序分型技术能够获得高分辨率的 HLA 分型结果，为识别受者的供体特异性 HLA 抗体提供准确依据，但在 deceased donor 移植前，由于时间有限，部分方法可能无法实施，可在移植后早期应用以降低相关风险。

此外，非 HLA 抗体也是肾移植中的重要因素。据报道，38% 的肾移植失败可能归因于非 HLA 相关免疫因素，而 HLA 错配仅占 18% 。这些非 HLA 抗体包括主要组织相容性复合体 I 类链相关分子 A（MICA）、斑驳蛋白、心肌肌动蛋白、血管紧张素 II 1 型受体（AT1R）、微管蛋白和胶原蛋白等，它们可能通过纤维化和免疫调节机制影响移植物结局。活体供肾移植通常比 deceased donor 移植预后更好，LN 患者也存在这种趋势，这提示在 LN 患者肾移植前需进行全面评估，以优化手术结果。

狼疮性肾炎患者移植前后的标准管理

移植前用药

免疫抑制和抗代谢药物在 LN 患者移植前管理中起着关键作用。环磷酰胺（CYC）和皮质类固醇（如泼尼松龙）常联合用于诱导缓解，但副作用较多，如闭经、脱发等 。为减少副作用，开发了低剂量 CYC 方案，如欧洲狼疮方案，每 2 周静脉注射 500 mg 环磷酰胺，共 6 剂，之后用硫唑嘌呤维持治疗 。MMF 作为抗代谢药物，因疗效与 CYC 相当且副作用较少，常用于维持治疗，也越来越多地根据疾病活动调整剂量用于诱导治疗 。免疫抑制剂如钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs），包括环孢素 A、他克莫司和沃克环孢素（voclosporin），常与 MMF 或糖皮质激素联合使用，控制疾病活动并诱导缓解。沃克环孢素是一种新型 CNI，临床试验表明，在 MMF 和低剂量激素基础上加用沃克环孢素，可使完全肾缓解率在临床和统计学上显著优于仅用 MMF 和低剂量激素，且安全性相当，同时更多患者在 6 个月时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线降低 50% 。在一项对比沃克环孢素和他克莫司在肾移植受者中的 2 期研究中，沃克环孢素在降低急性排斥率方面疗效相似，且移植后新发糖尿病的发生率显著低于他克莫司组（1.6% 对比 16.4%） 。多种免疫抑制药物联合使用，既能增强疗效，又能减少单一药物高剂量带来的不良反应，是 LN 患者移植前准备的优选策略。

羟氯喹（HCQ）是 SLE 和 LN 管理的基石，具有免疫调节、抗炎和抗血栓特性。对于晚期 LN 患者，尤其是肾功能受损者，HCQ 的最佳剂量存在争议。当前指南建议，肾小球滤过率（GFR）低于 30 mL/min 的患者，HCQ 剂量应减少 50%，以降低潜在毒性；但也有研究主张维持标准剂量，强调其对疾病进展的保护作用 。

生物制剂的应用为 LN 管理带来了新突破。白细胞介素 - 2（IL - 2）可促进调节性 T 细胞的增殖和功能，维持免疫耐受，低剂量 IL - 2 治疗已被证明能恢复 SLE 患者的 Treg 功能，改善疾病活动 。调节 B 细胞活动的生物制剂，如贝利尤单抗（belimumab）、利妥昔单抗（rituximab）和奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab），在 LN 治疗中也显示出有效性 。贝利尤单抗是一种抗 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，可减少 B 细胞激活和自身抗体产生。BLISS - LN 试验表明，在标准治疗基础上加用贝利尤单抗可提高 LN 患者的肾缓解率，还能降低 LN 复发风险和延缓 eGFR 下降 。因此，KDIGO 2024 指南推荐贝利尤单抗作为 LN 患者标准免疫抑制治疗的辅助药物 。利妥昔单抗靶向 CD20 阳性 B 细胞，使其耗竭，虽然一项临床试验显示其在肾缓解方面与安慰剂相比无显著优势，但后续研究表明在难治性 LN 病例中可能有效，KDIGO 2024 指南建议对初始治疗反应不佳的患者考虑使用利妥昔单抗 。奥滨尤妥珠单抗是一种人源化 II 型抗 CD20 单克隆抗体，NOBILITY 试验表明，其与标准治疗联合可提高 LN 患者的肾缓解率，尽管尚未被纳入 KDIGO 2024 指南，但前景可期。

移植后用药

LN 患者肾移植后的免疫抑制方案与其他原因导致的肾移植患者相似，常用的免疫抑制方案包括 CNIs、MMF 和糖皮质激素联合使用 。除免疫抑制外，LN 患者还需特别关注狼疮活动的控制，以预防移植后复发。他克莫司或环孢素是主要的 CNI 药物，可作为 LN 患者肾移植后的维持免疫抑制剂，预防移植物排斥并控制残留的 SLE 疾病活动 。MMF 和霉酚酸（MPA）推荐用于 LN 患者的维持治疗，包括肾移植患者，它们在减少蛋白尿和预防疾病复发方面效果显著 。对于无法耐受或无法获得 MPA 的患者，硫唑嘌呤可作为维持免疫抑制治疗的替代选择。对于伴有血栓性微血管病（TMA）的 LN 患者，尤其是非典型溶血性尿毒症综合征或灾难性抗磷脂综合征（APS）情况下，应考虑使用补体抑制剂（如依库珠单抗） 。对于有生育需求的 LN 患者，推荐使用羟氯喹，并在妊娠 16 周前开始服用低剂量阿司匹林，以降低子痫前期和胎儿宫内生长受限的风险 。

贝拉他昔单抗（Belatacept）作为一种选择性 T 细胞共刺激阻滞剂，在肾移植中作为 CNIs 的替代方案进行了探索。然而，BENEFIT 试验显示，与环孢素相比，贝拉他昔单抗与更高的急性排斥发生率和更严重的排斥发作相关 。一种替代方法是贝拉他昔单抗与 MMF 和皮质类固醇联合使用，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成年肾移植受者 。研究表明，从基于 CNI 的方案转换为依维莫司方案，可改善和稳定移植物功能，且不会显著增加活检证实的急性排斥风险 。此外，抗 CD25 单克隆抗体（如巴利昔单抗和达利珠单抗）可降低实体器官移植受者的急性排斥发生率，在 LN 患者肾移植中也可根据患者具体情况选择使用 。

抗凝治疗

LN 患者中抗磷脂综合征（APS）的存在会增加移植后血栓事件的风险。若 APS 影响肾脏，可导致抗磷脂综合征肾病（APSN），表现为肾血管病变和血栓性微血管病（TMA） 。APS 可与 LN 同时发生或独立存在，其诊断依赖于抗磷脂抗体（aPL）的检测，包括抗心磷脂抗体（aCL）、狼疮抗凝物（LA）和抗 β2 糖蛋白 I 抗体（aβ2GPI） 。值得注意的是，LN 患者在疾病活动期这些抗体也可能呈阳性，因此 LN 患者中 APS 的诊断应基于血栓事件的发生以及在 LN 缓解期至少间隔 12 周重复检测 aPL 且持续阳性 。阳性 IgA - aβ2GPI 抗体被定义为早期移植物丢失（移植后 6 个月内）的独立危险因素 。APS 患者若未进行预防性抗凝，几乎 100% 会发生血栓事件导致移植物丢失 。长期多中心分析显示，APS 患者的 15 年移植物存活率低于无 APS 患者（73.86% 对比 90.48%） 。

目前尚无针对 APS 的特效治疗方法。对于同时患有 APS 和 LN 的肾移植受者，移植后的主要关注点是预防血栓形成。对于已有 APS 的患者，应在移植前开始抗凝治疗 。对于大多数 ESRD 患者，尤其是等待 deceased donor 移植的患者，由于出血风险高和提前通知的不切实际性，治疗剂量的低分子肝素（LMWH）使用受限。更合适的方法是将国际标准化比值（INR）调整至 1.5 以下，然后输注普通肝素（UFH），以便在需要时更好地控制和快速逆转抗凝效果，确保围手术期抗凝管理更安全，减少并发症。移植后 24 小时通常重新使用华法林进行长期抗凝管理 。

抗微生物治疗

感染是 LN 患者肾移植后死亡的主要原因之一，因此抗微生物治疗至关重要。移植后早期感染常见的有手术部位感染、肺炎、尿路感染（UTIs）、菌血症、真菌感染和艰难梭菌结肠炎等 。其中，UTIs 需要特别关注，由于治疗选择有限且长期预防性使用抗生素易产生耐药菌，为降低 UTIs 发生率，建议每天服用两次马尿酸乌洛托品，可使感染率降低多达 50% 。肾移植后的免疫抑制治疗还会增加机会性感染或潜伏病原体激活的风险，如 BK 病毒、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、水痘 - 带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和结核病等 。对于 BK 病毒感染，通常与免疫抑制药物的使用有关，主要治疗方法是减少免疫抑制，IVIG 可提供被动免疫帮助清除感染 。CMV 感染常由血清阳性的肾供体传播，通常使用缬更昔洛韦（口服）或更昔洛韦（静脉注射）治疗 。对于其他病毒感染，标准抗病毒治疗通常有效。

支持治疗

支持治疗对于优化 LN 患者肾移植的结果至关重要。LN 患者常伴有蛋白尿和低白蛋白血症，需要进行饮食规划。建议摄入均衡饮食，保证足够的蛋白质摄入以补偿尿蛋白丢失，但要避免过量摄入加重肾小球高滤过和肾小球内压 。限制钠摄入有助于控制高血压，这是 LN 患者常见的并发症。同时，维持足够的热量摄入对于预防营养不良和支持移植后恢复也很重要 。此外，控制饮食盐摄入也十分关键，收缩压升高与移植物丢失风险增加相关，血压每升高 20 mmHg，移植物丢失风险增加 32% 。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARBs）因其肾保护作用常被用于控制血压 。

肾移植后，由于持续的糖皮质激素治疗和运动量少，肥胖和胰岛素抵抗的发生率上升。因此，鼓励患者每周至少进行 5 小时的中等强度运动 。长期使用糖皮质激素会导致 LN 患者骨密度下降，应定期监测骨健康，并建议补充钙和维生素 D，同时进行负重运动，以降低骨质疏松的风险 。

狼疮性肾炎患者肾移植的预后及特殊人群管理

狼疮性肾炎肾移植后的复发

LN 患者肾移植后复发是一个重要问题。不同研究报道的 LN 复发率差异较大，总体复发率约为 2.<