肾血流量减少（尤其是肾前性 AKI 时）会导致 GFR 降低，刺激球旁细胞分泌更多肾素，激活 RAAS 系统。长期激活 RAAS 会引发肾缺氧、血管收缩、肾小球硬化和肾小球间质纤维化。血管紧张素 II（AngII）可通过上调 TGF - β 诱导肾小球硬化，还能增强 Toll 样受体 4（TLR4）表达，激活核因子 - κB（NF - κB），放大炎症反应，同时促进氧化应激，加重肾脏损伤。虽然血管紧张素转换酶抑制剂和 AngII 受体阻滞剂可改善 AKI 患者的生存结局，但可能增加急性肾衰竭和高钾血症等并发症风险。螺内酯作为 RAAS 系统抑制剂，虽能拮抗醛固酮受体，但也有高钾血症风险，不过在缺血性损伤导致 AKI 24 小时后使用，可改善肾炎症，减轻 AKI 向 CKD 的进展。
三、AKI 中肾小管损伤的潜在分子机制
3.1 补体系统激活
近端肾小管是肾缺血 - 再灌注损伤（IRI）的主要受损部位，补体激活在缺血性 AKI 中起重要作用。补体可通过经典、凝集素和替代三条途径激活，最终均导致 C3 裂解，激活 C3 和 C5，形成 MAC。在横纹肌溶解导致的 AKI 小鼠模型中，凝集素补体途径在肾小管中被激活，可能与岩藻糖基转移酶 2 依赖的异常细胞溶质岩藻糖基化模式有关。补体激活产生的 C3a 和 C5a 可刺激 TGF - β1产生，MAC 刺激近端肾小管上皮细胞增加 IV 型胶原表达，介导肾纤维化，促使 AKI 向 CKD 转变。此外，C3a 还可通过 TLR4/NF - κB - P65 信号介导 IRI - AKI 和损伤后纤维化过程中的足细胞损伤。目前，多种补体抑制药物用于治疗多种导致 AKI 的肾脏疾病，疗效可观。
3.2 线粒体损伤和自噬途径
线粒体是细胞能量的主要来源，近端肾小管是 AKI 时线粒体功能衰竭的主要部位。在损伤发生后，线粒体损伤早于 AKI 的临床表现，电子显微镜显示肾血管闭塞 60 分钟内就会出现线粒体肿胀和轻微急性肾功能损伤。线粒体损伤会导致活性氧（ROS）水平升高，进一步加重线粒体损伤。为减轻损伤，机体会激活线粒体自噬清除多余或受损的线粒体，但过度激活会导致细胞死亡和组织损伤。研究表明，线粒体靶向抗氧化剂 10 - （6' -质体醌基）癸基罗丹明 19 可增强肾血流量，保护肾缺血 - 再灌注后的内皮细胞。
3.3 氧化应激
肾脏消耗大量氧气为肾小管重吸收供能，因此肾小管易受缺血和缺氧损伤。缺血和缺氧会使肾小管细胞内源性自由基生成增加，破坏线粒体氧化磷酸化，导致 ROS 过多。适量的 ROS 和自由基对生物系统有益，但过多则会诱导氧化应激，损伤细胞膜、蛋白质、脂质和 DNA 等多种细胞结构。AKI 的氧化应激过程主要包括 ROS 产生、一氧化氮消耗、损伤相关分子模式（DAMPs）形成、Toll 样受体（TLRs）激活、自噬和微血管功能障碍。在 IRI 中，坏死肾小管细胞释放的 DAMPs 激活肾细胞上的 TLRs，引发一系列反应，导致 NF - κB 核转位，驱动炎症细胞因子表达和炎症反应，加重损伤。长期暴露于氧化应激刺激会使肾脏组织经历炎症期，进而产生过多纤维组织，损害器官功能，可能发展为 CKD。抗氧化治疗在 AKI 中效果显著，如 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可减轻造影剂诱导的 AKI（CI - AKI），超小金纳米簇 Au NCs - NAC 治疗效果更优；维生素 C 可捕获活性氮物种和 ROS，补充内源性谷胱甘肽水平；预防性口服维生素 E 联合生理盐水输注可降低 CKD 患者 CI - AKI 的发生率；硫辛酸可减轻氧化应激和炎症反应；辅酶 Q10 具有抗氧化、抗凋亡和抗炎特性，对 AKI 后肾脏有保护作用。目前，多种抗氧化剂的临床试验正在积极开展。
3.4 炎症途径
受损细胞和免疫细胞会释放多种细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL））和趋化因子，吸引中性粒细胞和巨噬细胞从血液中聚集到受损部位。许多研究表明，促炎细胞因子和趋化因子依赖 NF - κB，与特定 DNA 调控元件结合，触发多种炎症基因表达。他克莫司可减少 NF - κB 的核转位，糖皮质激素可抑制 NF - κB 的 DNA 结合功能，还可能通过减轻线粒体损伤、细胞凋亡和抗炎作用治疗脓毒性 AKI。此外，NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3（NLRP3）炎症小体在 CI - AKI 模型中起重要作用，瑞德西韦可抑制其激活，减轻 AKI；TLR4 激活 NLRP3 炎症小体和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）磷酸化炎症途径，促进炎症反应，抑制 TLR4 对脓毒症诱导的 AKI 有保护作用；硫氧还蛋白相互作用蛋白促进内质网（ER）应激介导的 NLRP3 炎症小体复合物形成，将氧化应激与 NLRP3 炎症小体激活联系起来，可能是 AKI 的潜在治疗靶点。ROS 激活的 MAPK 激酶信号通路可促进激活蛋白 - 1 的激活，调节促炎细胞因子和趋化因子的表达。二甲双胍通过激活 5’腺苷单磷酸激活蛋白激酶，减轻肾小管细胞的炎症、氧化应激和 ER 应激；吡格列酮通过减轻氧化应激和 NLRP3 炎症小体激活改善 IRI - AKI；IL - 1 受体拮抗剂可抑制炎症小体 - IL - 1α/IL - 1β - IL - 1 受体系统，是可行的抗炎治疗选择；肥大细胞通过产生 TNF 导致 AKI，应用 TNF 阻滞剂（如英夫利昔单抗）可保护肾功能。目前，多种抗炎药物的临床试验正在进行中。
3.5 内质网（ER）应激
ER 是细胞内蛋白质合成、加工、脂质代谢和信号转导的主要场所。缺血、缺氧和氧化应激等因素会导致新合成的未折叠蛋白质积累，诱导 ER 应激。严重或持续的 ER 应激最终会导致细胞凋亡、蛋白质降解和翻译减弱。在 AKI 中，轻度至中度 ER 应激对肾脏有保护作用，但严重 ER 应激会加重 AKI。临床显著肾毒性药物（如顺铂和庆大霉素）在经 ER 应激诱导剂预处理的细胞中毒性明显降低。TUG891 激活 G 蛋白偶联受体 120，可减轻顺铂诱导的 AKI 中的 ER 应激和细胞凋亡，保护肾脏完整性。此外，ER 应激与自噬密切相关，自噬对 ER 应激诱导的肾细胞凋亡有保护作用，雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 增强自噬活性，保护肾细胞免受 ER 应激诱导的凋亡。
近端肾小管细胞代谢活跃，易受缺氧和缺血影响，是 AKI 中细胞凋亡和坏死的常见部位。AKI 包括多种肾细胞死亡形式，如细胞凋亡、坏死、焦亡、凋亡样坏死和铁死亡等。肾小管细胞暴露于顺铂会导致细胞损伤和死亡，细胞凋亡和坏死程度取决于损伤的严重程度。细胞凋亡涉及内源性和外源性途径及其相互作用，应激触发内源性途径，释放细胞色素 c，激活 caspase - 9 和 caspase - 3，启动凋亡；外源性途径则是 Fas 配体结合死亡受体，激活 caspase - 8，触发 caspase - 3，切割 BH3 相互作用域死亡激动剂（Bid），使其转化为截短的 Bid，转位到线粒体，放大内源性途径和凋亡级联反应。选择性减少促凋亡基因（如 Bax 和 Bak）可减少肾小管细胞凋亡，保护肾脏免受缺血性 AKI 损伤。调节特定的凋亡途径可能对肾脏保护有益，如肌成纤维细胞群体的凋亡有助于 IRI - AKI 后的肾脏恢复。最近发现铁死亡在 AKI 中起重要作用，抑制坏死和铁死亡在许多 AKI 模型中显示出有益效果。
3.7 自噬途径
在急性肾小管间质性肾炎中，近端肾小管诱导的自噬对 AKI 具有肾保护作用，但过度自噬最终会导致细胞死亡。成纤维细胞生长因子 10（FGF10）可通过防止过度自噬减轻肾 IRI - AKI。自噬可显著调节 AKI 中的炎症反应，自噬 - 炎症轴是 AKI 有前景的治疗靶点。
四、AKI 中肾血管损伤的潜在分子机制
4.1 血管内皮损伤
正常情况下，内皮细胞具有抗凝、抗炎、调节血管张力和释放血管活性细胞因子等功能。血管内皮细胞受损会导致血管收缩因子内皮素分泌增加，血管舒张因子一氧化氮分泌减少，引起肾血管持续收缩、肾灌注受损和肾损伤加重。研究表明，AKI 患者的内皮素系统上调，可促进 AKI 向 CKD 进展，使用内皮素 - a 受体选择性拮抗剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂阻断内皮素系统可保护肾脏。meta 分析显示，诱导型一氧化氮的使用与心脏手术患者 AKI 风险降低相关，但会显著增加急性呼吸窘迫综合征患者的 AKI 风险。此外，缺血和缺氧时内皮细胞会增加 ROS 合成，ROS 水平升高会进一步损伤内皮细胞。
4.2 肾动脉血栓形成和肾动脉血栓栓塞
肾动脉血栓栓塞是 AKI 的一种罕见但重要的病因，肾动脉中形成的血栓会减少肾灌注，可能导致 AKI。完整的血管内皮细胞具有抗凝特性，但内皮损伤激活后，会通过合成促凝因子启动血液凝固级联反应，促进肾动脉血栓形成。值得注意的是，肾动脉血栓形成可能是冠状病毒感染的继发并发症。
4.3 血管变薄
血管变薄指毛细血管减少或密度降低，肾微血管密度降低可能是 AKI 向 CKD 进展的重要特征。目前针对血管萎缩的治疗主要集中在保护和修复毛细血管网络，促进血管新生和保护现有动脉可能减轻 AKI 的严重程度，改善预后。
五、AKI 中肾间质损伤的潜在分子机制
5.1 免疫细胞介导的损伤
肾间质包含大部分肾脏免疫系统，主要有树突状细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等。树突状细胞收集和呈递抗原，启动适应性免疫反应；抗原呈递细胞（包括树突状细胞和巨噬细胞）将抗原呈递给幼稚 T 淋巴细胞，激活并分化它们，CD4+T 辅助细胞对协调免疫反应至关重要，可辅助 B 细胞并激活细胞毒性 CD8+T 细胞，B 淋巴细胞成熟为浆细胞，产生抗体对抗感染；B 淋巴细胞还分泌趋化因子 C - C 基序配体 7（CCL7），在 AKI 时招募中性粒细胞和单核细胞到肾脏。中性粒细胞通过分泌细胞因子、ROS、蛋白酶等物质促进炎症，巨噬细胞分为 M1 和 M2 型，M1 巨噬细胞产生促炎细胞因子促进炎症，M2 巨噬细胞具有抗炎和促纤维化特性。此外，自然杀伤细胞分泌的干扰素 - γ 可激活肾组织中的 M1 巨噬细胞。多种炎症细胞释放炎症因子，浸润肾间质，加重肾损伤。
5.2 肾间质纤维化
在 AKI 中，肾间质细胞产生大量炎症介质，引发持续的炎症反应，导致肾间质纤维化，进而损害肾功能恢复。肾间质纤维化是一种不可逆的现象，表现为 ECM 异常积累，受多种细胞和分子途径影响。在 AKI 期间，短暂的 Wnt - β - 连环蛋白信号有助于修复和再生，但持续上调会促进肾纤维化。Snail 1 介导的上皮细胞向间充质细胞的部分转化可促进小鼠肾纤维化。此外，AngII 通过激活 Janus 激酶和 MAPKs，促进细胞内钙通过 Ca2 +通道内流，增强 TGF - β 信号通路，促进肾纤维化；FGF23 在 AKI 患者中升高，其激活 TGF - β 和 Wnt β - 连环蛋白，促进肾纤维化，导致 AKI 向 CKD 转变。研究表明，吡非尼酮适用于晚期 CKD 患者的安慰剂对照试验，后续研究显示长效缓释吡非尼酮虽不能改善脓毒性 AKI 的临床进展，但安全性良好，无不良反应。
六、结论
AKI 是肾脏病学中的关键问题，对身心健康危害极大，其高发病率和死亡率给医疗系统带来沉重负担。目前 AKI 的临床诊断依赖血清肌酐水平和尿量变化，缺乏明确方法。深入研究 AKI 的分子机制，有助于开发高度特异性和易于观察的诊断工具，以及针对这些机制的治疗药物，为 AKI 的防治提供新的思路和方法。
