EGFR 介导头颈部癌局部侵袭及西妥昔单抗疗效新解：开拓精准治疗新方向

《Molecular Cancer》：EGFR-mediated local invasiveness and response to Cetuximab in head and neck cancer

为探究头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗难题，研究人员聚焦 EGFR，揭示相关侵袭网络及西妥昔单抗疗效预测指标。

　　头颈部癌，这个隐匿在人体重要部位的健康 “杀手”，一直以来都严重威胁着人们的生命健康。尤其是复发 / 转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC），堪称癌症中的 “硬骨头”，一旦病情发展到这个阶段，治愈的希望极为渺茫，患者的生存率也很低。目前，针对 R/M-HNSCC 的治疗手段十分有限，现有治疗方案的效果也不尽人意。例如，免疫检查点抑制剂（ICI）和基于表皮生长因子受体（EGFR）的疗法，只有不到 20% 的患者能从中获得长期益处。这背后的原因错综复杂，肿瘤内部的高度异质性以及癌细胞对各种治疗手段的高适应性，都使得治疗过程困难重重。在这样的困境下，深入探索 EGFR 相关的分子网络，寻找更有效的治疗靶点和预测标志物，成为了攻克头颈部癌的关键所在。

来自德国 LMU University Hospital 等机构的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战。他们的研究成果发表在《Molecular Cancer》上，为头颈部癌的治疗带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们利用基于光转换示踪剂和 RNA 测序（RNA-seq）的细胞 3D 模型，对 EGFR 介导的局部侵袭过程中差异表达的基因进行功能定位。同时，整合公共单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集和 HNSCC 特异性调控子，推断出相关的基因调控网络。此外，通过对患者来源的异种移植（PDX）模型和 R/M-HNSCC 患者样本的分析，深入探究基因表达与西妥昔单抗治疗反应之间的关系。

研究结果令人振奋。首先，研究人员发现高剂量的表皮生长因子（EGF）能够促进肿瘤细胞的局部侵袭，而西妥昔单抗可以有效抑制这一过程。这表明 EGFR 在肿瘤侵袭过程中扮演着重要角色，为后续的研究指明了方向。进一步的研究发现，EGFR 介导的局部侵袭与上皮 - 间质转化（EMT）密切相关。通过基因集富集分析（GSEA），研究人员确定了 16 条在侵袭细胞中显著激活的标志性通路，其中 EMT 通路的激活尤为明显。这一发现揭示了肿瘤细胞侵袭的重要机制，为靶向治疗提供了新的靶点。

研究人员还构建了一个可操作的 EGFR 介导局部侵袭的基因调控网络（invGRN）。该网络包含抑制素 βA 亚基（INHBA）、蜗牛家族转录抑制因子 2（SNAI2）等关键调控枢纽，以及整合素 β4（ITGB4）、层粘连蛋白 5（LN5，由 LAMB3/LAMC2 组成）和鞘氨醇激酶 1（SPHK1）等可成药的功能差异表达基因（fDEGs）。实验表明，阻断 INHBA 可以抑制局部侵袭，而激活素 A、LN5 和鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）能够逆转这一抑制作用，充分证明了 invGRN 中各成分之间存在着紧密的功能联系。

值得一提的是，研究人员还发现了 EGFR 活性亚型对 fDEGs 和 EMT 的调控作用。通过非负矩阵分解（NMF）分析，他们鉴定出了不同的 EGFR 活性亚型。其中，某些亚型中 AREG 和 EGFR 配体的累积表达，能够诱导 EMT、激活 invGRN，并促进肿瘤细胞的去分化，进而导致患者的总生存期（OS）缩短。这一发现为理解肿瘤的发展和预后提供了新的视角。

在探究 fDEGs 与西妥昔单抗治疗反应的关系时，研究人员发现，在 PDX 模型和 R/M-HNSCC 患者中，部分 fDEGs 的高表达与对西妥昔单抗的良好反应密切相关。例如，INHBA、ITGA3、ITGB4 和 MT2A 等基因在反应良好的 PDX 模型中显著上调；而 AREG、COL17A1、EREG 等多个基因在长无进展生存期（PFS）的 R/M-HNSCC 患者中表达上调。这意味着这些基因有望成为预测西妥昔单抗疗效的生物标志物，为临床治疗提供重要的参考依据。

总的来说，这项研究全面揭示了 EGFR 介导的头颈部癌局部侵袭的分子机制，确定了具有预测潜力的治疗靶点和生物标志物。这不仅为理解头颈部癌的发展和治疗反应提供了深入的见解，也为开发更有效的治疗策略奠定了坚实的基础。未来，有望基于这些发现，实现对 R/M-HNSCC 患者的精准治疗，提高患者的生存率和生活质量。但目前，将这些研究成果转化为临床预测测试仍面临挑战，需要进一步的研究和验证。相信在科研人员的不断努力下，头颈部癌的治疗将会迎来新的突破。