编辑推荐：
CD151 在肿瘤发生、发展和转移中作用复杂，既是潜在治疗靶点，又具诊断和预后价值。
引言
CD151 作为四跨膜蛋白超家族成员，在肿瘤领域备受关注。它最初被发现是血小板表面抗原，广泛表达于内皮、上皮、肌肉和血小板等组织。其位于 11 号染色体 p15.5 区域，是一种多聚体蛋白，由四个跨膜结构域、两个较大的细胞外结构域（EC1 和 EC2）以及一个较小的细胞内环和 NH?、COOH 端组成，C 端的酪氨酸基分选基序（YRSL）对亚细胞定位和细胞迁移至关重要。
CD151 能与层粘连蛋白结合的整合素（如 α3β1、α6β1 和 α6β4）相互作用，且这种相互作用具有细胞类型特异性，同时它还参与细胞间连接、信号转导、上皮 - 间质转化（EMT）、癌症干细胞维持（CSCs）、血管生成和外泌体调节等多种细胞过程，在肿瘤发生、发展和转移中扮演着重要角色，是潜在的肿瘤治疗靶点，外泌体中的 CD151 还可能成为肿瘤诊断标志物。不过，它在不同肿瘤中的作用存在差异，有时促进肿瘤发展，有时则抑制肿瘤进程，这种矛盾作用的机制尚不清楚，下面将深入探讨其在各类实体瘤中的具体表现。
CD151 在乳腺癌中的作用
在乳腺癌中，CD151 的功能依赖于细胞谱系和致癌背景。对癌症基因组图谱 - 乳腺浸润癌数据库（TCGA - BRCA）的分析表明，雌激素受体（ESR1）和其共调节因子 GATA3 的表达情况影响 CD151 的功能，在 ESR1?/GATA3?患者中，CD151 维持肿瘤的低侵袭性表型，而在 ESR1???/GATA3???患者中则促进肿瘤的高侵袭性表型。
在 MMTV - Wnt1 转基因小鼠肿瘤模型中，敲除 CD151 等位基因会缩短小鼠无瘤生存期，加速肿瘤生长，增加 Ki - 67?增殖细胞数量，其机制与 Wnt 通路的过度激活以及类似 EMT 程序的逆转有关，这显示出 CD151 在 Wnt1 驱动的乳腺肿瘤形成和生长中具有抑制作用。然而，源自基底细胞的 CD151 却能促进细胞存活和向周围基质的浸润，敲低 CD151 会降低 MCF - 10A 细胞形成肿瘤球的能力，增加基底或三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系的凋亡细胞死亡，表明其对基底细胞来源的乳腺肿瘤发展具有支持作用。
CD151 的表达与乳腺癌患者的临床分期、淋巴结转移、远处转移和总生存期相关。敲低 CD151 可降低细胞增殖、侵袭和迁移能力，抑制 TGF - β1/Smad 信号通路，表明其通过激活该通路促进乳腺癌转移。此外，CD151 在 TNBC 中差异表达，是独立的预后因素，其阳性表达与无病生存期（DFS）相关。TNBC 肿瘤微环境中的 CSCs 具有干细胞样特性，CD151?TNBC 亚群可能导致临床预后不良和对化疗药物反应不佳。外泌体中的 CD151 在 TNBC 中含量丰富，可促进 TNBC 细胞的迁移和侵袭，还与紫杉醇耐药相关，甚至可能作为预测 TNBC 对电离辐射和 taurolidine 治疗反应的生物标志物。
在 ErbB2 过表达的乳腺癌中，CD151 加速肿瘤发生和转移，敲除 CD151 可使肿瘤表型不那么侵袭性，延迟肿瘤进展，其机制与降低乳腺上皮细胞存活率、抑制 FAK 和 MAPK 信号通路有关，同时 ErbB2 和 CD151 的共表达是乳腺癌患者无转移生存期的重要预后指标，且 CD151 与 ErbB2?乳腺癌的耐药机制相关。
在 ER 阳性乳腺癌中，干扰 CD151 可抑制 E2 诱导的 MCF - 7 细胞增殖、侵袭和迁移。Luminal A 亚型乳腺癌中 CD151 表达较低，且与良好的临床结局相关。在炎性乳腺癌（IBC）中，CD151 表达与肿瘤组织中的巨噬细胞浸润相关，高表达 CD151 和巨噬细胞招募增加的 IBC 患者对化疗反应更好。
CD151 在肺癌中的作用
CD151 与肺癌患者的不良预后相关。它与层粘连蛋白结合的整合素形成紧密复合物，该复合物对肺癌发展起关键作用，破坏其复合物可抑制肺癌腺癌细胞的迁移和侵袭能力，降低 FAK/p130Cas 信号通路的激活。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，敲低 CD151 可抑制细胞周期从 G0/G1 期向 S 期转变，抑制细胞运动和侵袭，而过表达则促进这些过程，其作用通过 CD151 - α3β1 复合物激活 EGFR/ErbB2 信号通路来实现。
CD151 还能抵抗吉非替尼、拉帕替尼和 VS606357 等治疗药物对 NSCLC 细胞的生长抑制作用，其表达会影响 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的抗增殖效果。在骨髓间充质干细胞驱动的转移性肺癌模型中，CD151 表达与 CSCs 和 EMT 相关，促进转移过程。敲低 A549 细胞中的 CD151 表达，会使细胞增殖减少、凋亡增加，迁移和侵袭能力受到抑制，同时下调磷酸化 FAK、PI3K、磷酸化 Akt、磷酸化 MEK 和磷酸化 Erk1/2 等蛋白的表达，破坏 VEGF 和 MMP - 9 的蛋白表达。此外，CD151 促进肿瘤细胞的侵袭和转移，敲除 CD151 的小鼠实验性肺转移明显减少，内皮细胞的 CD151 影响肿瘤细胞的黏附和跨内皮迁移。因此，CD151 是肺癌治疗的潜在靶点和生物标志物，通过电化学方法或荧光共捕获技术可检测肺癌细胞来源的外泌体中的 CD151。
CD151 在消化系统肿瘤中的作用
- 肝细胞癌：CD151 在肝细胞癌（HCC）的发生和发展中起关键作用。临床研究表明，HCC 患者中 CD151 表达升高与肿瘤大小和血管侵犯相关，是总体生存期和累积复发的独立预后因素。体外实验显示，上调 CD151 可增强 HCC 细胞的迁移、侵袭和伤口愈合能力，但对细胞增殖无明显影响。CD151 支持 VCAM - 1 介导的淋巴细胞黏附到肝内皮细胞，可能促进 HCC 发展，高表达的 CD151/Integrin α6β1 通过调节 EMT 促进细胞转移。在血管生成方面，抑制 CD151 表达可抑制体外微血管形成和体内转移潜能。此外，CD151 还影响迁移小体的形成，与肝癌血管生成和远处转移正相关，且其上调与 HCC 对索拉非尼治疗的敏感性呈负相关。
- 结直肠癌：CD151 在结直肠癌中的作用存在争议，它既可以作为转移抑制因子，也可以作为肿瘤进展促进因子。研究发现，结直肠癌组织中 CD151 表达低于正常结肠组织，且与疾病进展呈正相关，转移组织中的 CD151 水平高于原发部位。沉默 CD151 可抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭，抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤生长，但在 4 期结肠癌患者的转移部位肿瘤组织中，CD151 表达上调，提示其参与增强转移潜能。CD151 可能因结直肠癌的阶段不同而具有不同的致癌功能，并且它是潜在的诊断工具，通过检测血液中表达 CD151 和 CD63 的细胞外囊泡，可用于早期结直肠癌的检测。
- 胃癌：CD151 促进胃癌（GC）的发展和进展。生物信息学分析和临床研究表明，CD151 mRNA 水平与胃癌患者的总生存期呈负相关，其过表达与晚期、pT3 期胃癌患者的不良预后相关。GC 细胞中的 CD151 与整合素 α6β1 和 α6β4 相互作用，形成淋巴肿瘤细胞 - 中性粒细胞簇，促进肿瘤向淋巴结扩散。此外，CD151 是 miR - 22 和 miR - 152 的靶标，这两种 microRNA 通过抑制 CD151 来抑制胃癌细胞的增殖和侵袭。
- 胰腺癌：在胰腺癌中，缺氧和营养剥夺条件下 CD151 表达显著上调。虽然 CD151 在大多数情况下与肿瘤转移相关，但它与胰腺癌进展的具体关系仍有待进一步研究，目前已知它可能介导缺氧肿瘤中的肿瘤迁移或侵袭过程。
CD151 在前列腺癌中的作用
CD151 在前列腺癌中的作用具有两面性，存在争议。研究发现，前列腺癌组织中 CD151 水平较高与预后较差相关，且其在高致瘤性、雄激素不敏感的细胞系中表达较高，在雄激素敏感的细胞系中表达较低，在发生转移的原发性肿瘤中表达更高，表明其参与前列腺癌的迁移和转移过程。体外实验表明，CD151 促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭，但对其增殖无明显影响，基因敲除 CD151 可减少前列腺癌的自发转移。
然而，也有研究表明 CD151 可能抑制前列腺癌的发展，它通过抑制细胞增殖、EMT 和 RGD 结合整合素信号发挥作用。CD151 在正常前列腺腺体和良性组织中主要定位于细胞膜的细胞间连接处，而在转移性疾病患者的原发性肿瘤中则定位于细胞质，这种定位变化与细胞间连接相关的黏附分子改变有关，敲低 CD151 可促进 E - cadherin 阳性的人良性前列腺增生细胞系的生长，导致肿瘤细胞发生类似 EMT 的形态转变。因此，CD151 在前列腺癌中的作用可能因肿瘤阶段、亚型或致癌背景而异，需要更多研究来明确其与前列腺癌的关系。
此外，骨是前列腺癌最常见的转移部位，CD151 是骨转移的关键调节因子。在不同分化状态的人胎儿成骨细胞条件培养基中，敲低 CD151 对前列腺癌细胞的迁移和侵袭有不同影响，且其通过调节 FAK、Src、HSP27 和基质金属蛋白酶 - 13 等分子，在介导 PC3 细胞与骨微环境的细胞通讯中起重要作用。
CD151 在妇科肿瘤中的作用
在卵巢肿瘤中，CD151 的作用较为复杂。它有助于部分高级别浆液性卵巢癌（HGSC）细胞系的存活和肿瘤生长，促进肿瘤扩散，RNA - Seq 转录组分析显示其在所有阶段的上皮性卵巢癌中都是侵袭 / 迁移的靶点。但 CD151 - α3β1 整合素复合物可通过抑制 slug 介导的 EMT 和经典 Wnt 信号通路，抑制卵巢肿瘤的增殖、生长和腹水产生。其作用差异的机制可能与特定的整合素蛋白（α3β1）有关，不同卵巢癌细胞系中 CD151 及其相关整合素的表面表达程度不同。
在子宫内膜癌中，CD151 与不良临床结局相关，但相关机制研究较少。在宫颈癌中，CD151 介导人乳头瘤病毒 16 型（HPV16）的内吞作用，而 HPV16 是宫颈癌的主要病因，阻断 CD151 可显著抑制 HPV16 感染的影响。不过，目前关于 CD151 在妇科恶性肿瘤中的研究仍有限，需要进一步深入探索。
CD151 在其他肿瘤中的作用
在膀胱癌中，大多数非侵袭性肿瘤和正常尿路上皮中 CD151 表达升高，但在肌肉侵袭性恶性肿瘤、pT1 期肿瘤进展和 pTa 期肿瘤复发方面，其表达与预后无明显关联，不具有额外的预后价值。但在一项多中心临床分析中发现，含有整合素 α6 的细胞外囊泡与淋巴结中转移前微环境的形成以及淋巴转移相关，且这一过程依赖于与 CD151 的相互作用。
在透明细胞肾细胞癌（CCRCC）中，高表达的 CD151 与晚期和高核分级相关，是肿瘤进展的预后标志物，其下游基因 ITGB1、ITGB4 和 PLEC 的表达可能为肾癌提供额外的预后价值。在头颈部癌中，CD151 表达与临床结局（包括组织学分级、肿瘤分期、淋巴结状态和手术切缘）无关，但因其高表达率，仍被认为是潜在的治疗靶点。
结论与展望
CD151 在多种癌症中主要发挥癌基因的作用，但在某些情况下也具有抑癌功能，其功能依赖于细胞谱系、致癌背景、细胞定位，同时还受翻译后修饰、与其他蛋白的相互作用以及四跨膜蛋白家族内部相互作用的影响。目前其复杂的作用机制尚未完全明确，只有在充分阐明其在特定环境下的作用机制后，才能有效地将其作为肿瘤生物标志物和治疗靶点。
在未来研究中，肿瘤与微环境的相互作用是肿瘤进展的关键因素，CD151 在免疫微环境调节中发挥重要作用，如调节 T 细胞的激活、运动和共刺激。T 细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞，因此研究 CD151 在免疫治疗中的潜力具有重要意义。此外，蛋白质组学和生物信息学分析表明 CD151 是有前景的肿瘤相关抗原（TAA），其肽段作为肿瘤疫苗可激活 CD8?IFNγ?淋巴细胞，引发靶向细胞毒性，产生抗肿瘤免疫，抑制髓源性抑制细胞，延长肺转移小鼠的生存期，未来疫苗研究或许是探索 CD151 抗癌作用的一个有价值方向。总体而言，CD151 在肿瘤发生和发展中的作用十分复杂，需要更深入的研究来全面了解其与恶性肿瘤的关系。
