APOC3反义寡核苷酸抑制剂治疗高甘油三酯血症的研究：降脂效果与安全性评估

《Lipids in Health and Disease》：Safety and efficacy of antisense oligonucleotides on triglyceride, apolipoprotein C-III, and other lipid parameters levels in hypertriglyceridemia; a network meta-analysis of randomized controlled trials

研究人员开展高甘油三酯血症中 APOC3反义寡核苷酸抑制剂的网络荟萃分析，发现其有效降脂且安全性可接受。

　　在心血管疾病的众多危险因素里，高甘油三酯血症（HTG）可是个不容小觑的角色，它就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”，悄无声息地增加着动脉粥样硬化、心肌梗死（MI）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等疾病的患病风险，严重威胁着人们的健康。据统计，近 47% 的美国成年人都受其困扰，全球范围内因它导致的心脏相关死亡更是居高不下。

目前，他汀类药物是治疗中重度 HTG 的常用药，同时也用于预防 ASCVD，但它并非万能。他汀单药治疗无法完全阻止高甘油三酯引发的急性胰腺炎，而与其他药物（如非诺贝特）联合使用时，虽然能降低甘油三酯（TG）水平，却又带来了诸如肌肉病变等副作用。在这样的困境下，寻找更有效、更安全的治疗方案迫在眉睫。

来自埃及、美国、利比亚、沙特阿拉伯、巴基斯坦等多个国家研究机构的研究人员，决定对 APOC₃反义寡核苷酸（ASO）抑制剂进行深入探究。APOC₃是一种参与 TG 代谢的小分子蛋白质，它会抑制极低密度脂蛋白（VLDL）向低密度脂蛋白（LDL）的转化，还会阻碍肝脏对 VLDL 的清除，因此，高 APOC₃水平常常与多种高甘油三酯血症相关。而靶向 APOC₃的 ASO，如沃兰塞生（volanesorsen）、奥莱塞生（olezarsen）和普洛扎生（plozasiran），理论上能通过选择性作用于 APOC₃ mRNA，降低 TG、APOC₃等血脂指标，进而减少胰腺炎等疾病风险。然而，这三种药物的相对有效性和安全性此前还未得到比较。为了解决这一问题，研究人员开展了一项系统评价和网络荟萃分析（NMA），相关研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。

在这项研究中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，他们全面检索了 EMBASE、SCOPUS、Web of Science、MEDLINE（PubMed）和 Cochrane Central 等多个数据库，收集了截至 2024 年 11 月 22 日的随机对照试验（RCTs）。接着，由两名独立审稿人筛选研究，四名审稿人分别提取数据，并运用 Cochrane ROB2 工具评估研究质量，采用 Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation（GRADE）系统评定证据质量。最后，利用 R 软件中的 Netmeta 包进行频率主义 NMA 分析，计算连续结果的平均差异（MD）和 95% 置信区间（CI）以及二分结果的风险比（RR）和 95% CI。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 血脂水平变化：在降低 TG 水平方面，沃兰塞生各剂量效果显著，300mg 每周一次（Q1W）的方案降低幅度最大，能使 TG 水平降低 91%；普洛扎生不同剂量也有明显效果，如 50mg 每 12 周一次（Q12W）时，对血清 TG 水平的降低作用具有统计学意义。在 APOC₃血清水平变化上，所有 ASO 药物都能显著降低 APOC₃水平，其中沃兰塞生 300mg Q1W 和普洛扎生 100mg 每 4 周一次（Q4W）效果最为突出。在总胆固醇（TC）水平变化上，普洛扎生各剂量均能显著降低 TC，25mg Q4W 时降低效果最为明显；奥莱塞生 50mg Q4W 也有一定降低作用，而沃兰塞生各剂量则未能使 TC 水平出现统计学意义上的下降。在 LDL 血清水平变化上，多数 ASO 药物不会增加血清 LDL 水平，但沃兰塞生 300mg 和 200mg Q1W 会使其显著升高。在高密度脂蛋白（HDL）血清水平变化上，所有 ASO 药物都能显著提升 HDL 水平，普洛扎生 50mg Q4W 和 100mg Q4W 时提升效果居前。在非 HDL 血清水平变化上，多数 ASO 药物能显著降低非 HDL，普洛扎生 50mg Q4W 效果最佳。在 VLDL 血清水平变化上，沃兰塞生 200mg Q1W 降低幅度最大，其他如沃兰塞生 300mg Q1W、100mg Q1W 和普洛扎生 100mg Q4W 也有明显降低作用。在载脂蛋白 B（ApoB）血清水平变化上，普洛扎生 50mg Q12W 降低效果最为显著。
• 安全性：总体而言，与安慰剂相比，所有治疗方案在总体不良事件发生率、治疗相关不良事件发生率和严重不良事件发生率上，均未出现统计学意义上的增加。不过，沃兰塞生 300mg Q2W 会增加导致停药的不良事件风险，300mg Q1W 和 Q2W 的方案还会显著增加注射反应和血小板减少症的风险。

综合研究结论和讨论部分来看，此次研究意义重大。APOC₃反义寡核苷酸抑制剂在降低 HTG 患者的 TG、APOC₃和 TC 水平方面效果显著，为 HTG 的治疗提供了新的选择。沃兰塞生在降低 TG、APOC₃和 VLDL 方面表现突出；普洛扎生在降低 TC、ApoB 和提升 HDL 方面更具优势，对于那些对现有药物治疗反应不佳的严重 HTG 患者而言，这些药物或许能带来新的希望。然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小、研究设计和患者人群存在差异等，可能影响结果的可靠性和普遍性。未来还需要更多长期的 RCTs，进一步明确这些药物的效果和安全性，确定它们在现有治疗方案中的地位，为临床治疗提供更有力的证据支持。