多金属氧酸盐：阿尔茨海默病潜在治疗新希望

《JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry》：Polyoxometalates bind multiple targets involved in Alzheimer’s disease

为探索阿尔茨海默病（AD）治疗新策略，研究人员开展多金属氧酸盐（POMs）与 AD 靶点结合研究，发现 POMs 有治疗潜力。

　　在老龄化社会不断发展的今天，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同笼罩在人们健康之上的巨大阴影。它是一种进行性神经退行性疾病，主要特征为大脑中淀粉样 β 蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块和 Tau 蛋白缠结的形成。这些病变会严重破坏神经元的正常功能，导致患者认知能力逐渐下降，记忆力严重受损，给患者及其家庭带来沉重的负担。尽管科研人员在 AD 研究领域投入了大量精力，但目前仍缺乏有效的治疗方法。现有的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗药物，如乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂、N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体抑制剂和抗淀粉样单克隆抗体等，大多只能缓解症状，无法从根本上阻止疾病的进展。

在这样的背景下，来自以色列巴伊兰大学（Bar Ilan University）Azrieli 医学院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在多金属氧酸盐（Polyoxometalates，POMs）上，这是一类结构多样、性质独特的无机化合物。研究人员推测，POMs 或许能通过与 AD 相关的关键蛋白靶点结合，为 AD 治疗开辟新的道路。该研究成果发表在《JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry》上，为 AD 的治疗带来了新的希望。

研究人员在本次研究中主要运用了分子对接技术。首先，从美国国立生物技术信息中心（NCBI）基因数据库获取 19834 个人类蛋白质编码基因，通过 PubMed 搜索相关文献，根据特定算法筛选出与 AD 关联度最高的 10 个蛋白质靶点。接着，从蛋白质数据库（PDB）中挑选这些靶点的代表性结构，并对其进行预处理。然后，利用 AutoDock Vina 软件，将 POMs 与这些蛋白靶点进行分子对接模拟，预测 POMs 与靶点的结合模式和亲和力。

在研究结果部分，研究人员首先验证了分子对接方法的有效性。通过与已知实验数据对比，发现预测的 POMs 与 Aβ、AChE 和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）的结合亲和力与实验值相近，证明了该方法可用于后续研究。

随后，研究人员预测了 POMs 与其他 AD 相关蛋白靶点的结合情况。POMs 能与淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的铜结合结构域结合（平均 ΔG = -7.26 kcal/mol），可能稳定其构象；与载脂蛋白 E4（Apolipoprotein E4，APOE4）有较强结合（平均 ΔG = -10.05 kcal/mol），或有助于溶解低密度脂蛋白；与 β- 分泌酶 1（β-Secretase 1，BACE1）结合（平均 ΔG = -10.14 kcal/mol），可阻止 APP 被 β- 分泌酶切割；与早老素 1（Presenilin 1，PSEN1）（平均 ΔG = -10.65 kcal/mol）和早老素 2（Presenilin 2，PSEN2）（平均 ΔG = -7.94 kcal/mol）结合，可能抑制 APP 被 γ- 分泌酶切割；与微管相关蛋白 Tau（Microtubule Associated Protein Tau，MAPT）的结合较弱（平均 ΔG = -5.28 kcal/mol），且与不同磷酸化状态的 MAPT 结合情况差异较大；与 α- 突触核蛋白（α-synuclein，SNCA）结合（平均 ΔG = -7.64 kcal/mol），或可使其溶解；与脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）二聚体结合（平均 ΔG = -9.86 kCal/mol），有助于改善神经元功能、防止细胞死亡；与 AChE 和 BChE 结合，能阻止乙酰胆碱的催化分解，改善 AD 相关的胆碱能失调。

此外，研究人员还对不同结构的 POMs 与 BACE1 的结合情况进行了探索。发现多种 POMs 与 BACE1 都有较好的结合亲和力，其中未取代的 Keggin 型 POMs 对 BACE1 的亲和力最强。

在研究结论与讨论部分，该研究表明 POMs 与 AD 相关蛋白靶点的结合情况与已有实验结果相符，证明了分子对接模拟的有效性。POMs 能与 10 个 AD 相关蛋白靶点以不同亲和力结合，这为 AD 治疗提供了多种潜在的作用机制。例如，抑制 APP 的切割，减少 Aβ 的生成和聚集，改善胆碱能系统功能，稳定神经元相关蛋白等。而且 POMs 具有多功能性和可调节性，部分 POMs 能穿过血脑屏障（Blood–brain barrier，BBB），且毒性较低，这些特性使其成为极具潜力的 AD 治疗候选药物。不过，研究也存在一定局限性，分子对接属于计算模拟，其结果需通过实验进一步验证，且 POMs 存在与蛋白质非选择性结合的可能，后续研究可通过对 POMs 进行结构优化或功能化修饰来解决这些问题。

总的来说，这项研究为 AD 的治疗提供了新的方向和思路。多金属氧酸盐在阿尔茨海默病治疗领域展现出了巨大的潜力，后续研究若能深入探索并克服现有局限，有望开发出基于 POMs 的新型治疗药物，为 AD 患者带来新的曙光。