综述：探索新生儿低血糖的长期影响以确定安全的血糖浓度阈值

《European Journal of Pediatrics》：Exploring the long-term impacts of neonatal hypoglycemia to determine a safe threshold for glucose concentrations

这篇综述探讨新生儿低血糖长期影响，明确诊断和治疗争议，强调连续血糖监测意义。

　　

新生儿低血糖：一个亟待解决的问题

在新生儿的世界里，葡萄糖是大脑进行氧化代谢的主要能量来源。当小生命呱呱坠地，胎盘不再为其提供源源不断的葡萄糖，他们需要适应从母乳中获取能量的新方式。然而，新生儿低血糖（Neonatal Hypoglycemia，NH）这个 “小恶魔” 却频繁在足月和近足月新生儿中出现，这是他们在出生后代谢适应过程中出现的延迟。

新生儿低血糖是新生儿在出生后 2 - 4 天内常见的代谢紊乱问题。胎儿时期，通过脐静脉血测得的血浆葡萄糖浓度约为母体血糖值的 80%。出生后 30 - 90 分钟，所有婴儿的血浆葡萄糖会迅速下降，随后在 48 - 72 小时内逐渐趋于稳定。这一过程中，糖原分解、糖异生、葡萄糖利用，以及胰岛素与胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素（Growth Hormone，GH）等反调节激素之间的相互作用，共同维持着血糖的稳定，去甲肾上腺素也有一定的辅助作用。但如果这些过程受到干扰，就容易引发低血糖。像早产儿、大于胎龄儿、糖尿病母亲所生婴儿以及小于胎龄儿（尤其是伴有宫内生长受限的），都是新生儿低血糖的高危人群。大约 30% 具有相关危险因素（胎龄＜35 周且出生体重＜2000g）的婴儿可能会经历短暂性低血糖，其中许多还可能出现持续性和复发性低血糖发作。

迷雾重重：筛查与诊断的难题

由于新生儿低血糖常常没有明显症状，所以对于高危新生儿进行血糖浓度监测就显得尤为重要。但目前，在新生儿出生后首次测量血糖的时间上，并没有统一的标准。一般的建议是在首次喂奶后 30 - 60 分钟进行测量，最晚不超过出生后 3 - 4 小时。

新生儿低血糖的临床症状缺乏特异性，比如震颤、烦躁、嗜睡、喂养困难等，而像肌张力低下、呼吸暂停、昏迷或惊厥等症状，则可能暗示已经出现了脑损伤。不过，临床症状与新生儿低血糖之间的关联并不紧密，而且很多时候，低血糖并没有明显症状，难以被察觉。有研究通过回顾血糖浓度＜55mg/dL（3mmol/L）婴儿的视频来测试临床症状的可靠性，结果发现，临床观察在发现新生儿低血糖方面既不敏感也不特异，不同观察者之间的判断差异也很大。

在诊断方面，严重或复发性低血糖在首次出现时可能并不容易被发现。而且在新生儿护理中，测量血清酮浓度也不是常规操作。对于这些高危新生儿，还需要进一步检查是否存在其他潜在问题，比如是否有酸中毒或碱中毒等代谢失衡、是否缺乏酮体，以及是否存在小头畸形、小阴茎、腭裂等先天性异常。如果出现持续性低血糖，就需要进行更关键的实验室检测，包括在血糖低于 50mg/dL 时同时测量血清胰岛素和葡萄糖浓度、检测尿酮体和有机酸、测量血浆皮质醇、氨、串联质谱法检测氨基酸，以及检测游离和总肉碱等。

不同的专业组织对于新生儿低血糖的定义和干预阈值也存在争议。有的基于血糖浓度低于出生后统计范围（＜2.5%）来定义，有的则依据内分泌、代谢或神经功能障碍等生理指标来判断。尽管多年来有不少关于低血糖导致神经损伤的报道，但确定一个具有实际操作性的血糖阈值仍然困难重重。不同组织，如美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）、英国围产期医学协会（British Association of Perinatal Medicine，BPM）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、儿科内分泌学会（Pediatric Endocrine Society，PES）等，给出的血浆葡萄糖干预阈值建议各不相同，这也使得临床实践中对于新生儿低血糖的定义和处理方式存在差异，进而可能影响到长期的治疗效果。

临床上，通常把出生后 24 小时内血浆葡萄糖浓度低于 45mg/dL（2.5mmol/L）、48 小时内餐前血糖低于 50mg/dL（2.8mmol/L）、48 小时后低于 60mg/dL（3.3mmol/L）定义为低血糖。如果没有发现新生儿低血糖的危险因素，一般认为是短暂性的，是出生后代谢适应延迟导致的，通常在 48 - 72 小时内血糖达到最低点后会自行恢复。但神经糖缺乏（Neuroglycopenia）的临界血糖浓度尚未明确界定，有研究发现，当血糖浓度低于 47mg/dL（2.6mmol/L）时，体感诱发电位会发生改变，同时智力和运动发育评分也会降低。

新希望与新挑战：监测方法的变革

持续进展的低血糖可能会导致脑损伤，进而产生长期不良的神经发育后果。由于临床症状的不确定性和无症状低血糖的存在，实验室测量血清葡萄糖浓度就成为了必要手段。目前广泛使用的床边即时检测方法是利用毛细血管血样本，通过葡萄糖氧化酶和过氧化物酶色原测试条来测定血糖。

而连续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring，CGM）技术则为我们提供了新的思路。它通过皮下放置的传感器来测量间质葡萄糖，近年来，CGM 传感器体积越来越小，技术也越来越先进，即使在低浓度测量时准确性也有所提高。这项技术有可能检测出无症状低血糖，从而降低神经发育损伤的风险。不过，目前它还不是临床标准护理手段，也未被批准用于新生儿。而且，由于葡萄糖从血液转移到间质液存在延迟，以及血糖浓度变化迅速，间质葡萄糖和血糖值之间存在差异。在一项研究中发现，出生后前 12 小时内，CGM 与血清测量值之间的 95% 一致性界限可能在 ±1mmol/L，平均绝对差异在 8.7 - 18%，所以目前在出生后前 12 小时内，CGM 用于诊断新生儿低血糖还不太可靠。不过，新型近红外光谱 CGM 技术正在进行新生儿应用测试，未来或许能为新生儿低血糖筛查带来新的突破。

在一项针对健康足月婴儿从出生到 120 小时的研究中，通过 CGM 观察发现，出生后 18 - 24 小时后，血浆和间质葡萄糖值开始上升。在大约 48 小时内，稳态平均血浆葡萄糖浓度维持在 59±11mg/dL（3.3±0.6mmol/L），到出生后第四天，最终达到 89±13mg/dL（4.9±0.7mmol/L）的稳定状态。出生后前 48 小时的第 10 百分位数为 47mg/dL（2.6mmol/L），72 小时后大于 54mg/dL（3mmol/L） 。

多管齐下：新生儿低血糖的治疗策略

当务之急：纠正低血糖与查找病因。在新生儿低血糖的临床管理中，首要任务是迅速纠正低血糖，同时，查找可能的病因并警惕持续性低血糖导致的复发也至关重要。

在出生后的 48 - 72 小时内，低血糖阈值范围在低于 36mg/dL（2mmol/L）到 50mg/dL（2.8mmol/dL）之间，但这些阈值并不能准确预测哪些婴儿会发生脑损伤或出现神经糖缺乏。许多指南会根据新生儿低血糖症状的有无给出具体的治疗建议。一般来说，当血糖低于上述阈值时，就可以诊断为新生儿低血糖。血糖低于 36mg/dL（2mmol/L）的低血糖发作被认为是严重的，高于 36mg/dL（2mmol/L）但低于可接受阈值（通常是 45 - 50mg/dL 或 2.5 - 2.8mmol/L）则为轻度。如果发作次数超过三次，就属于复发性低血糖。

有一项非劣效性试验比较了 2 岁时的神经发育结局，发现血糖阈值低于 36mg/dL（2mmol/L）并不比低于 47mg/dL（2.6mmol/L）的效果差。但需要注意的是，该研究的参与者都是 “健康” 新生儿，而且血糖浓度低于 36mg/dL（2mmol/L）的新生儿被排除在研究之外。另外，血样中测量的葡萄糖浓度可能低于血清样本，所以在所有情况下都采用低于 36mg/dL（2mmol/L）的血糖阈值来预防神经损伤可能并不合适。

对于所有新生儿，尤其是低血糖高危儿，早期母乳喂养非常重要。在出生后的前 48 小时，虽然是新生儿低血糖的高发期，此时母乳分泌可能较少，但有研究发现，延长母乳喂养时间超过 30 分钟，并且两侧乳房都进行喂养是有效的。如果仅靠母乳喂养不能改善婴儿的血糖浓度，还可以考虑其他治疗方法，比如母亲挤出的母乳、捐赠的母乳、婴儿配方奶粉以及葡萄糖凝胶。

口腔或颊部葡萄糖凝胶是一种有效的治疗手段，每 100mL 水溶液中含有 40g 葡萄糖（40%），建议剂量为 200 - 400mg/kg，适用于早期喂养无效的初始或短暂性低血糖。这种方法不仅有助于防止婴儿与母亲分离，提高出院后纯母乳喂养的比例，而且不会增加 2 岁时发育障碍的发生率，安全性较高。研究表明，葡萄糖凝胶比单纯喂养更有效，还能减少因病情加重而转入新生儿重症监护病房（NICU）的需求。

对于出现新生儿低血糖症状或严重低血糖（血糖＜36mg/dL）但无症状的婴儿，需要快速提高血浆葡萄糖浓度。可以在 1 分钟内静脉注射 200mg/kg（或 2mL/kg 的 10% 葡萄糖水溶液）的葡萄糖 bolus，同时配合葡萄糖凝胶和口服喂养计划。之后，以 6 - 8mg/kg 每分钟的速度进行持续静脉葡萄糖输注。如果葡萄糖输注速率高于 8 - 10mg/kg/min，同时伴有游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFA）和酮体水平较低，则强烈提示可能存在高胰岛素血症。在治疗过程中，需要每 1 - 3 小时监测一次血浆葡萄糖浓度，如果血糖浓度持续低于 45mg/dL（2.5mmol/L），则将输注速率提高 1 - 2mg/kg 每分钟；如果血糖浓度在 50 - 70mg/dL（2.8 - 3.9mmol/L）之间，则逐步降低输注速率。

当肝脏糖原储备充足时，胰高血糖素可能会发挥作用。如果静脉葡萄糖输注无法稳定血清葡萄糖浓度，就可以使用胰高血糖素。胰高血糖素是由胰腺 α 细胞分泌的单链肽，它能够促进糖原分解和糖异生，从而提高血糖浓度。通常在注射后 1 - 2 小时内，血糖会出现明显升高。但胰高血糖素的作用是短暂的，所以在使用后仍需继续进行静脉葡萄糖输注。长效胰高血糖素制剂，如锌鱼精蛋白胰高血糖素，可用于治疗胰高血糖素缺乏症，或者与生长抑素联合使用来治疗先天性高胰岛素血症。

二氮嗪（Diazoxide）可以通过激活胰腺 β 细胞上的 ATP 敏感性钾通道，减少葡萄糖介导的胰岛素分泌。它主要用于治疗需要高葡萄糖输注速率的持续性低血糖，比如高胰岛素血症，有时也用于治疗宫内生长受限或围产期窒息等导致的短暂性高胰岛素血症。在实际应用中，为了防止液体过载，二氮嗪通常与氯噻嗪一起使用。不过，有一项随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）使用较低剂量的二氮嗪（1.5mg/kg 每 12 小时）治疗严重或复发性新生儿低血糖，并没有发现液体过载的情况。

可怕的后果：低血糖对大脑的伤害

葡萄糖是大脑的主要能量来源。在血脑屏障处，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白 1（Glucose Transporter 1，GLUT1）进入大脑，使得大脑中的葡萄糖浓度约为血糖浓度的 30%。随后，间质葡萄糖再通过特定的葡萄糖转运蛋白亚型，分别进入胶质细胞（GLUT1）和神经元（GLUT3）。在新生儿低血糖的影响下，丘脑、下丘脑核、前额叶皮层、海马体和杏仁核等大脑区域最容易受到损伤，其中下丘脑含有丰富的葡萄糖感应神经元（GLUT2），代谢率较高。

神经糖缺乏通常由胰岛素诱导的低血糖或两种主要葡萄糖转运蛋白（血脑屏障处的 GLUT1 和神经元处的 GLUT3）发生突变引起。这会破坏脑细胞，尤其是神经元的形态和功能。细胞内葡萄糖减少，无法为高代谢活动的细胞提供足够能量，进而导致细胞去极化、凋亡，最终坏死。补充乳酸或酮体也不能完全满足细胞对能量的需求。而且，神经糖缺乏会导致线粒体功能紊乱，神经元释放谷氨酸，引发兴奋性毒性，增加癫痫发作的风险。长期来看，新生儿低血糖可能会导致发育迟缓、学习和行为问题、多动症、注意力不集中、自闭症特征、小头畸形以及皮质盲等神经系统问题。在啮齿动物实验中还发现，在胰岛素诱导的低血糖情况下，输注葡萄糖会增加超氧化物的产生，反而加重神经元死亡，这表明不加控制地给予葡萄糖可能会加重初始的神经元损伤。

在新生儿低血糖期间，出生后 24 小时内乳酸和 β - 羟基丁酸（Beta-hydroxybutyrate，BHB）的浓度会受到抑制，从 24 - 72 小时后，BHB 浓度会有所上升，尤其是在低血糖婴儿中。但这些物质的浓度仍然不足以满足大脑的能量需求，而且在新生儿护理中，通常也不会对低血糖新生儿的这些指标进行监测。

长期追踪：低血糖对神经发育的远期影响

新生儿低血糖是否会对神经系统产生长期影响，一直存在争议。早在三十多年前，就有研究描述了反复血糖浓度低于 45mg/dL（2.5mmol/L）与运动和认知障碍之间的关联，而且这种影响与新生儿低血糖的症状是否出现无关。

有研究对 528 名胎龄小于 35 周、出生体重小于 2500g 且至少有一个低血糖风险因素的婴儿进行了跟踪研究。在 2 岁时的评估中，没有发现神经感觉障碍增加；但在 4.5 岁时再次评估发现，严重低血糖（血糖＜36mg/dL 或 2mmol/L）、复发性低血糖或通过 CGM 检测出的临床未察觉低血糖的儿童，在执行功能和视觉运动功能方面得分较低，这显示出血糖浓度对神经发育结局可能存在剂量依赖性影响。

在一项针对 7 - 11 岁儿童的回顾性队列研究中，将至少有一次严重低血糖发作（血糖＜30mg/dL 或 1.7mmol/L）的儿童与血糖＞30mg/dL 的儿童进行对比，发现低血糖组的认知功能明显低于对照组，在精细运动和视觉运动功能方面也存在更多缺陷。还有研究发现，6 - 7 岁儿童中，严重低血糖（小于 36mg/dL 或 2mmol/L）和复发性低血糖（超过 3 次发作）与较差的视觉运动感知和情绪行为问题风险增加有关。另外，也有研究表明，低血糖与学龄儿童数学成绩下降存在关联。

总结与展望

新生儿出生后的血糖浓度通常会在出生后 1 - 3 小时先下降，然后逐渐上升，在出生后 72 小时达到成人水平。但在出生后的前 5 天，血糖浓度与间质葡萄糖浓度之间存在显著差异，不同新生儿的血糖上升轨迹也各不相同。因此，对于高危新生儿，定期监测血糖浓度直到其稳定是非常重要的。

连续血糖监测技术虽然目前还未成为临床标准护理手段，但它的发展为新生儿低血糖的监测和早期干预带来了希望，未来有望在临床实践中发挥更大的作用。

从长期神经发育结局的研究来看，新生儿低血糖确实会对神经系统产生渐进性的不良影响，而且这种影响在儿童早期（4 - 7 岁）和中期（7 - 11 岁）表现得更为明显。这也提示我们，在新生儿过渡时期，预防严重低血糖，维持血糖值高于 36mg/dL（2mmol/L）非常重要。严重低血糖即使只有一次发作，也可能导致不良后果。而出生后 48 小时内血糖＞47mg/dL（2.6mmol/L），48 小时后＞60mg/dL（3.3mmol/L），与不良神经发育结局无关，可以作为安全阈值参考。

未来，我们还需要进一步研究，明确更精准的血糖阈值，优化新生儿低血糖的诊断和治疗方法，减少低血糖对新生儿神经系统的伤害，为新生儿的健康成长保驾护航。