综述：急性和复发性心包炎的当前药物治疗

《Drugs》：Current Drug Treatment for Acute and Recurrent Pericarditis

这篇综述聚焦急性和复发性心包炎药物治疗，介绍多种药物及疗法，展望未来研究方向。

　　

1. 引言

心包炎作为最常见的心包疾病，通常病情良性，但易出现复发等并发症。首次发作后，15 - 30% 的患者会在 18 个月内复发，且每次复发后再次复发的风险递增。复发受多种因素影响，如自身免疫病因、使用糖皮质激素、抗炎药快速减量等。近年来，心包炎病理生理学研究取得进展，白细胞介素 - 1（IL - 1）阻滞剂等药物的应用改善了治疗效果。本综述旨在探讨急性和复发性心包炎的当前治疗及药物研发进展。

2. 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗急性和复发性心包炎疼痛的基石，对合并肌钙蛋白升高但左心室无新发性局灶或弥漫性损伤的心肌心包炎也有效。在不同炎症状态下，非选择性 NSAIDs 可降低 C 反应蛋白（CRP）水平。不过，NSAIDs 对其他病因所致心包炎的治疗效果（如减少复发和进展为缩窄性心包炎）尚未经临床试验验证，其最佳使用方法也不明确。

NSAIDs 和阿司匹林（ASA）虽能有效缓解心包炎疼痛，但对疾病持续时间的影响未知，且存在胃炎、肾功能障碍和出血等不良反应。国际立场声明建议全剂量使用 NSAIDs 和 ASA 1 - 2 周，之后根据症状和炎症标志物（如 CRP）逐渐减量。选择具体 NSAID 时，需综合考虑医生经验、患者病史和过敏史。老年患者或缺血性心脏病患者优先选用 ASA；布洛芬实验显示有冠状动脉扩张作用，可缩小梗死面积。复发时，可选用上次发作有效的 NSAID 并高剂量使用 2 - 4 周。使用 NSAIDs 必须达到合适的抗炎剂量，治疗时长需根据具体情况调整，难治性复发性心包炎患者可延长使用时间。同时，建议根据相关指南考虑危险因素，与质子泵抑制剂联合使用，并密切关注老年合并症患者的肾功能。

3. 秋水仙碱

1987 年首次提出秋水仙碱用于治疗复发性心包炎，多项临床试验和荟萃分析证实其可降低复发性心包炎的发生率，目前常与 NSAIDs 联合用于治疗急性和复发性心包炎。秋水仙碱的作用机制尚未完全明确，它可阻断微管聚合，减少中性粒细胞趋化、脱颗粒和吞噬作用，抑制 NACHT、富含亮氨酸重复序列和吡啶结构域蛋白 3（NLRP3）炎性小体形成，从而减少 IL - 1β 释放。

秋水仙碱的常用剂量为 0.5/0.6mg 每日两次，70 岁以上或体重小于 70kg 的患者可减为 0.5/0.6mg 每日一次；慢性肾病患者，估计肾小球滤过率（eGFR）<50mL/min/1.73m2 时需减量并密切监测，eGFR 35 - 49mL/min/1.73m2 时剂量为 0.5/0.6mg 每日一次，eGFR 10 - 34mL/min/1.73m2 时每 2 - 3 天服用 0.5/0.6mg，eGFR<10mL/min/1.73m2 时长期使用不安全。使用秋水仙碱时，需密切监测是否出现新发肌肉疼痛，避免与阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀合用，可优先选择瑞舒伐他汀。秋水仙碱减量并非强制要求，可根据症状和炎症标志物从 0.5/0.6mg 每日两次减为每日一次，至少维持 1 - 2 个月。治疗时长和剂量调整可根据随访时的临床情况进行，难治性复发性心包炎患者可延长至 4 年。

秋水仙碱与 NSAIDs 联合使用，相比单独使用 NSAIDs，可降低复发风险，延长患者无病时间，快速缓解症状。此外，秋水仙碱还可预防心脏手术后心包切开术后综合征及其并发症，降低心肌心包炎患者的复发风险。由于秋水仙碱几乎都是与其他药物联合使用，因此不建议单独使用。

4. 糖皮质激素

糖皮质激素常用于急性和复发性心包炎，但目前尚无随机临床试验支持其使用。高剂量糖皮质激素（1mg/kg 每日）和快速减量与高复发风险相关，因此仅推荐在患者对 NSAIDs 和秋水仙碱有禁忌证、出现不良反应（如真正过敏、近期消化性溃疡或胃肠道出血、中重度慢性肾病、需要抗凝、妊娠 20 周后），或 NSAIDs 和秋水仙碱治疗无效时，使用低至中等剂量（0.2 - 0.5mg 每日）。其他适应证包括系统性自身免疫性疾病、秋水仙碱治疗不完全有效的心脏损伤后综合征、疫苗接种后心包炎和免疫检查点抑制剂相关心包炎。不过，糖皮质激素不推荐用于结核性和细菌性心包炎，但在无人类免疫缺陷病毒合并感染的结核性缩窄性心包炎患者中，可与抗结核化疗联合使用。

长期使用糖皮质激素可能导致高血糖、骨质疏松、肾上腺功能衰竭和体重增加等不良反应。对于有骨质疏松风险（如年龄≥50 岁的男性和绝经后女性，长期使用泼尼松或等效剂量≥5mg / 日的糖皮质激素）的患者，开始使用糖皮质激素时应考虑采取骨保护治疗；对于有胃食管反流病风险的患者，应同时开具抑酸治疗。

5. IL - 1 阻滞剂

IL - 1 是重要的促炎细胞因子，由 NLRP3 炎性小体释放。IL - 1 有两种亚型：IL - 1α 和 IL - 1β。IL - 1α 在间充质细胞中组成性表达，损伤细胞释放后可作为警报素；IL - 1β 需经 NLRP3 炎性小体加工激活并分泌，与 IL - 1 受体 1 型（IL - R1）结合。IL - 1 受体拮抗剂（IL - 1Ra）可与 IL - R1 结合但不激活细胞内信号，是炎症反应负反馈调节的一部分。

多项试验证实了 IL - 1 阻滞剂在治疗复发性心包炎中的作用。IL - 1 阻滞剂阿那白滞素（anakinra）、瑞洛西普（rilonacept）和戈利木单抗（goflikicept）可作为三线治疗药物，用于无法停用糖皮质激素的复发性心包炎患者；或作为二线治疗药物，用于对糖皮质激素有禁忌证（如细菌感染，包括结核病）、具有高风险特征（如多次发作、炎症标志物显著升高、心包影像学广泛异常）或自身炎症表型的患者，这些患者使用糖皮质激素治疗可能效果不佳。停用 IL - 1 抑制剂会显著增加复发风险，治疗时长和停药时机需综合考虑疾病负担和严重程度、药物耐受性及患者对停药后复发的接受程度。目前，尚无随机对照试验确定最佳治疗时长和停药策略，在 IL - 1 抑制剂减量过程中，重新引入或继续使用秋水仙碱可能有益。开始使用 IL - 1 阻滞剂前，需对所有患者进行感染筛查，对有风险的患者需通过 QuantiFERON 试验排除潜伏性结核感染，并可每年重复检查。

5.1 阿那白滞素

阿那白滞素是天然 IL - 1Ra 的重组非糖基化形式，通过结合 IL - 1R1 阻断 IL - 1α 和 IL - 1β 的活性，半衰期约 4 - 6 小时，通常皮下注射给药，剂量为 100mg 每日一次。其安全性良好，常见不良反应为局部注射部位反应，一般较轻且几天后可自行缓解，还可能出现短暂转氨酶升高和罕见的中和性自身抗体产生。肝功能正常时无需调整剂量，肌酐清除率 < 30mL/min 时可考虑隔日给药，但密切随访下全剂量给药也无明显不良反应。突然停用阿那白滞素会增加复发率，因此建议逐渐减量，可采用每 1 - 2 个月减少 100 - 300mg / 周并监测症状和炎症生物标志物的方法，或在每日治疗至少 6 个月后，从每 7 天注射一次开始，逐渐延长注射间隔，最多延长 50%。但临床实践中，80% 的患者可能无法完全停用阿那白滞素，需根据临床反应每 2 - 4 周逐渐减少每周注射次数直至尝试停药。

2009 年，有研究首次报道阿那白滞素对糖皮质激素依赖的复发性心包炎儿童患者有效。此后多项研究证实其对常规治疗耐药的患者有益。在 AIRTRIP 试验和 IRAP 研究中，阿那白滞素显著降低了复发性心包炎患者的复发率，延长了无复发时间，部分患者可停用糖皮质激素。此外，阿那白滞素还对部分发展为缩窄性心包炎的患者有效，可使部分患者的心包缩窄完全缓解。

5.2 瑞洛西普

瑞洛西普是一种工程化二聚体融合蛋白，由 IL - 1R1 的细胞外部分、IL - 1 受体辅助蛋白与人免疫球蛋白 G1 的可结晶片段连接而成，可作为 IL - 1α 和 IL - 1β 的细胞因子陷阱，阻断其与受体结合，从而抑制 IL - 1 介导的炎症反应。常见不良反应为注射部位反应和上呼吸道感染，不建议与肿瘤坏死因子阻断剂同时使用，以免增加严重感染风险。根据 RHAPSODY 试验数据，瑞洛西普的药代动力学特点使其在 5 - 8 周内逐渐清除，因此可能无需逐渐减量，但一般建议在症状控制 6 - 24 个月后逐渐减量，可每 2 周将给药间隔延长 1 周，持续 3 - 6 个月，不过这方面还需更多数据支持。

美国食品药品监督管理局已批准瑞洛西普用于治疗冷吡啉相关周期性综合征，自 2021 年起，也批准其用于治疗成人和≥12 岁儿童的复发性心包炎（不论病因）。RHAPSODY 试验显示，瑞洛西普可显著降低复发性心包炎患者的复发率，改善患者生活质量，使患者能快速停用口服抗炎药物且不触发复发。研究还发现，心脏磁共振成像（CMR）上心包晚期钆增强（LGE）与复发时间相关，但在瑞洛西普长期治疗后，治疗期间 LGE 的有无或程度并不能预测停药后是否复发。

5.3 戈利木单抗

戈利木单抗是一种异源二聚体融合蛋白，可结合 IL - 1 的两种亚型，对 IL - 1β 的亲和力高于 IL - 1α 和 IL - 1Ra，半衰期为 10 天，可每 2 周皮下注射给药。目前正在研究其在痛风、家族性地中海热和急性 ST 段抬高型心肌梗死等疾病中的应用。在一项针对复发性心包炎患者的 II/III 期双盲、随机撤药、安慰剂对照研究中，戈利木单抗显著降低了全身炎症反应，治疗期间无患者复发，而安慰剂组 90% 的患者复发，不良反应主要包括注射部位反应、轻度呼吸道和胃肠道感染。

6. 其他疗法

硫唑嘌呤用于治疗不同病因的孤立性复发性心包炎，可减少糖皮质激素用量，约 63% 的患者在使用硫唑嘌呤并逐渐减量糖皮质激素后未出现复发，其余患者在减量过程中至少复发一次，但应答者和非应答者的硫唑嘌呤剂量无差异。甲氨蝶呤和霉酚酸酯对糖皮质激素治疗无效或依赖的复发性心包炎患者有效且耐受性良好。静脉注射免疫球蛋白的相关证据较少。

对于难治性心包炎（经最佳药物治疗仍持续胸痛，严重影响生活质量），可考虑心包切除术，但该手术应在经验丰富的高容量中心进行。目前，最佳手术候选人的特征、手术时机和并发症等方面仍面临挑战，相关研究证据有限，手术和围手术期死亡率虽有所降低，但在老年合并症患者、接受胸部放疗和既往有心脏手术史的患者中仍不容忽视。

7. 未来展望

大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神活性成分，具有抗炎、抗氧化作用，可通过核因子 - κB 和干扰素 - β 途径发挥作用，阻断 NLRP3 炎性小体激活，减少中性粒细胞活化和淋巴细胞增殖。在急性心包炎小鼠模型中，CBD 可抑制巨噬细胞分泌 IL - 1β，减少心包积液和增厚。MAvERICPilot 研究正在评估口服 CBD 联合 NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗复发性心包炎的安全性、耐受性和对胸痛的改善作用，已公布的中期结果显示，治疗 8 周后患者心包疼痛评分显著降低，部分患者 CRP 水平恢复正常。MAVERIC - 2 研究将进一步评估 CBD 对稳定复发性心包炎患者停用 IL - 1 阻滞剂后无新发作时间的影响。

选择性 NLRP3 抑制剂可有效减轻心包炎症，但仍需进一步研究，目前已有多种动物模型助力相关研究。未来研究还应明确基于炎性小体 / IL - 1 的治疗的最佳起始时机、抗炎药物的减量方法，利用多模态成像和寻找替代炎症生物标志物（如 IL - 6）来优化治疗方案。此外，研究发现遗传变异与复发性心包炎的发病机制相关，未来应深入研究遗传背景，以改善风险分层和治疗效果。

8. 结论

过去十年，急性和复发性心包炎的治疗取得了进展，多模态成像、风险分层的改进以及对自身炎症表型患者的认识，使 IL - 1 阻滞剂的应用更加精准。目前，仍需进一步研究复杂病例的发病机制，以改善诊断和开发靶向治疗。对这些患者，尤其是复发性心包炎患者，需要密切随访，包括临床评估、炎症生物标志物检测和心脏成像，以便在炎症真正消退时逐渐减量抗炎药物，并长期跟踪难治性复发性病例。