免疫细胞与代谢物在头颈部鳞状细胞癌中的关键作用及研究新发现

《Discover Oncology》：Causal role of immune cells in head and neck squamous cell carcinoma

为探究免疫细胞表型与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）关系，研究人员开展孟德尔随机化分析，明确因果关系，提供诊疗新视角。

　　在医学领域，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）一直是个令人头疼的难题。它是全球第五大常见癌症，每年有超过 89 万新发病例和 45 万人死亡。HPV 感染、慢性炎症刺激、吸烟、嚼槟榔等都是它的高危因素。肿瘤微环境（TME）中，免疫细胞的异常激活和功能障碍在 HNSCC 的发生发展中起着关键作用。而且免疫细胞组成复杂，个体间遗传差异大，其在 HNSCC 中的作用尚不明确。同时，代谢变化与肿瘤细胞增殖及抗肿瘤免疫活性抑制密切相关，但免疫细胞代谢、代谢物与 HNSCC 之间的因果关系也缺乏研究。为了攻克这些难题，来自台州中心医院（台州大学医院）和西安交通大学健康科学中心的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 HNSCC 的临床诊疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从多个公开数据库获取数据，包括 GWAS 目录、IEU 数据库、GEO 数据库等，收集了免疫表型、HNSCC 以及代谢物相关的基因组数据。然后利用 R 包 TwoSampleMR 进行孟德尔随机化（MR）分析，筛选工具变量，评估免疫表型、代谢物与 HNSCC 之间的因果关系。通过单细胞 RNA 测序分析筛选免疫细胞亚型，利用 BayesPrism 基于单细胞数据推断批量样本的细胞组成，用 limma 计算组间差异表达基因（DEGs），并通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和生存分析对相关基因进行验证。

研究结果主要如下：

1. 免疫表型与 HNSCC 的关联：通过 IVW 方法分析发现，17 种免疫表型对 HNSCC 有因果效应，但 EM CD4⁺ AC 表现出反向因果关系，后续被过滤。最终确定 16 种免疫表型与 HNSCC 存在因果关系，其中 HLA DR⁺ CD4⁺ AC（优势比 OR：1.31，95% 置信区间 1.07 - 1.59，P<0.01）和 EM CD8^br AC 细胞（OR：1.36，95% 置信区间 1.14 - 1.62，P<0.01）的 P 值最显著。
2. 代谢物与 HNSCC 的关联：13 种代谢物与 HNSCC 存在因果关系（P<0.05） ，如二十二碳五烯酸 n3 DPA、2 - 棕榈酰 - GPC（16:0）等。
3. 代谢物的中介分析：调整 P 值 < 0.01 后，筛选出两种免疫表型进行下游分析。HLA DR⁺ CD4⁺ AC 可能通过胆红素降解产物 C₁₆H₁₈N₂O₅（3）水平间接导致 HNSCC，中介比例为 7.17%（95% 置信区间 1.04% - 13.3%）；EM CD8^br AC 可能通过影响谷氨酰胺与丙氨酸的比例间接导致 HNSCC，中介比例为 8.88%（95% 置信区间 2.2% - 15.6%）。
4. 两种免疫亚群的鉴定：对单细胞数据降维聚类，排除 NK 细胞群后，基于相关基因标记鉴定出 HLA DR⁺ CD4⁺ AC 和 EM CD8^br AC。这两种细胞在 HNSCC 微环境中普遍存在，且高表达预示着患者预后较差。
5. 基于两种免疫亚群表达的 DEGs 分析：基于 HLA DR⁺ CD4⁺ AC 比例鉴定出的 DEGs 中，IFIT1 显著上调，FDCSP 显著下调；基于 EM CD8^br AC 比例鉴定出的 DEGs 中，KRT19 显著上调，KLK5 显著下调。功能富集分析表明，HLA DR⁺ CD4⁺ AC 的 DEGs 主要富集在抗病毒免疫相关通路，EM CD8^br AC 的 DEGs 主要富集在代谢相关通路。
6. FDCSP 表达与 HNSCC 预后的关系：qRT-PCR 和生存分析显示，FDCSP 在 HNSCC 中显著下调，高表达 FDCSP 的患者预后更好。

研究结论表明，该研究利用孟德尔随机化明确了免疫细胞和代谢物在 HNSCC 发生中的作用。确定了两种与 HNSCC 最可能存在因果关系的免疫细胞，证实 FDCSP 可能是抗癌治疗的分子靶点。这为未来 HNSCC 免疫治疗和化疗靶点的开发提供了实验和理论基础。不过研究也存在局限性，GWAS 数据基于欧洲人群，结论的普适性有待验证；代谢物的中介作用较弱，需探索更准确的中介因素；EM CD8^br AC 与 B 细胞及相关抗体基因的临床意义也需进一步研究。但总体而言，这项研究为 HNSCC 的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的科学价值和临床意义。