综述：炎症驱动的动脉粥样硬化斑块侵蚀：聚焦补体系统通路

《Current Atherosclerosis Reports》：Inflammation-Driven Plaque Erosion in Atherosclerosis: A Focus on Complement System Pathways

本文聚焦补体系统通路，探讨其在动脉粥样硬化斑块侵蚀中的作用及相关治疗策略。

　　### 动脉粥样硬化与炎症及补体系统的关联
动脉粥样硬化（atherosclerosis）的发生发展是一个复杂的多步骤过程，涉及内皮功能障碍、脂质沉积和免疫细胞浸润等。传统风险因素如高胆固醇、高血压和吸烟固然重要，但非传统因素同样不可忽视，其中低度炎症在动脉粥样硬化的起始和进展中起着核心作用。随着年龄增长，低度持续的慢性炎症（inflammaging）加剧，增加了心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险。此外，干细胞的体细胞突变，如不确定潜能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP），肥胖导致的心外膜和内脏脂肪堆积，以及肠道微生物群和空气污染等环境因素，都通过促进炎症参与动脉粥样硬化的发展。

补体系统作为先天免疫系统的关键部分，由多种蛋白质组成，其主要功能是检测和清除病原体及受损细胞。补体系统激活后，可增强吞噬作用、招募免疫细胞并形成复合物破坏有害细胞。然而，补体系统的过度激活也与自身免疫性疾病、神经退行性疾病和心血管疾病相关。在动脉粥样硬化中，补体系统的作用具有两面性，这使得它成为一个极具研究价值但又难以靶向的靶点，深入理解其分子机制对开发降低心血管不良事件的靶向疗法至关重要。

动脉粥样硬化斑块的脆弱性：破裂和侵蚀的动态变化

急性缺血性心脑血管事件主要由动脉粥样硬化斑块的稳态突然改变引起，这种改变通过斑块破裂（由巨噬细胞驱动）或侵蚀（由中性粒细胞驱动）导致动脉血栓形成，进而阻断血流。值得注意的是，这些事件常发生在狭窄程度小于 50% 的斑块中，这表明斑块的脆弱性比狭窄程度更为重要。

斑块破裂是冠状动脉血栓形成的主要机制，其发生是由于斑块坏死核心上方的纤维帽结构破坏，使坏死核心暴露于血流中。研究发现，不同地区的斑块破裂率相似，这暗示其潜在机制可能具有普遍性。年龄增长和男性性别是斑块破裂导致不稳定的已知风险因素，而薄帽纤维粥样瘤（thin-cap fibroatheromas，TCFA）由于其结构脆弱，特别容易破裂。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）研究证实，在心肌梗死患者中，斑块破裂更为常见（73%），而斑块侵蚀约占 23%，且 83% 的破裂斑块为 TCFA，这突出了纤维帽完整性对斑块稳定性的重要性。

虽然斑块破裂是冠状动脉血栓形成的最常见原因，但随着人口老龄化和二级预防措施的改善，斑块侵蚀正逐渐成为另一个关键机制。与斑块破裂不同，斑块侵蚀是指斑块表面的内皮细胞层缺失（内皮剥脱），使下方的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，SMCs）和蛋白聚糖暴露，进而触发血栓形成，而纤维帽结构保持完整。斑块侵蚀似乎影响不同的人群，更常发生在年轻患者、女性（这一发现仍有争议）以及没有动脉粥样硬化经典风险因素（如血脂异常和吸烟习惯）的人群中，这表明其潜在机制可能与斑块破裂不同，可能涉及更微妙的内皮功能障碍或局部炎症过程。

补体系统激活在斑块侵蚀中的作用

补体系统在动脉粥样硬化，尤其是斑块侵蚀中的作用复杂且多面。补体系统可通过经典途径、凝集素途径和替代途径激活。在动脉粥样硬化斑块中，补体成分如 C1q、C3 和 C5a 的水平明显高于正常动脉组织，且激活的补体成分与斑块不稳定增加有关。

补体激活对血管完整性的影响取决于激活的程度和背景。在低激活水平时，补体在清除凋亡细胞和预防过度炎症方面起着关键作用，这在动脉粥样硬化早期至关重要。然而，过度激活会导致有害影响，如内皮细胞脱离，暴露下方的促血栓层。

经典途径主要由免疫复合物触发，在动脉粥样硬化中具有保护作用。C1q 作为该途径的关键成分，有助于清除凋亡细胞和碎片，从而限制坏死核心物质的积累，维持斑块稳定。但随着动脉粥样硬化的进展，经典途径也可能过度激活，导致慢性炎症和斑块不稳定。

凝集素途径由病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）激活，其在斑块脆弱性中的作用日益受到关注。血清中 ficolin-2（凝集素途径中的关键蛋白）的水平可预测严重颈动脉狭窄患者的急性冠状动脉综合征。研究还发现，凝集素途径的激活与斑块侵蚀风险增加有关，表现为内皮细胞层缺失和下方富含 SMCs 的内膜暴露。

替代途径在低水平下持续激活，可被炎症刺激物如酶修饰的低密度脂蛋白（enzymatically modified low-density lipoprotein，eLDL）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）和胆固醇晶体（cholesterol crystals，CCs）放大。这些炎症刺激物通过与 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）结合，激活经典和替代补体途径，进一步加剧炎症级联反应。替代途径比经典途径更具促炎性，与斑块进展和不稳定密切相关。

C3 和 C5 的裂解是补体级联反应的核心步骤，对斑块发展和稳定性有深远影响。C3 激活在动脉粥样硬化早期有助于清除凋亡细胞和碎片，降低坏死核心形成的可能性。但当炎症达到临界阈值时，C3 裂解会引发有害的炎症反应。高水平的 C3 与心血管疾病风险增加相关，表明全身补体激活反映了局部斑块的活动。

所有补体途径最终都汇聚于 C3 的激活，C3 激活后进一步裂解为 C3a 和 C3b，随后 C5 激活形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC 或 C5b-9）。C5b-9 在破坏动脉粥样硬化斑块稳定性方面起着关键作用，尤其是对内皮细胞层的影响。亚溶解浓度的 C5b-9 可诱导内皮功能障碍，增加内皮细胞通透性，增强黏附分子表达，加剧炎症状态。这种内皮功能障碍与促炎分子如肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的上调有关，进一步加剧局部炎症，导致细胞外基质降解，内皮细胞与下方内膜的附着减弱，最终脱落，暴露下方的 SMCs，这是斑块侵蚀的标志。

此外，亚溶解浓度的 C5b-9 还可促进 SMCs 的增殖和迁移，这在动脉粥样硬化斑块发展的早期阶段至关重要。补体激活，特别是通过 C5a 和 MAC，可诱导 SMCs 释放单核细胞趋化蛋白 - 1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），吸引单核细胞到侵蚀部位。单核细胞分化为巨噬细胞和泡沫细胞，进一步加剧炎症反应，导致血栓形成。同时，补体激活还可抑制 SMCs 的凋亡，使 SMCs 持续活动，增加斑块的不稳定性和进一步侵蚀的风险。

C5a 是一种强效的促炎分子，激活后 C5 裂解为 C5a 和 C5b，C5a 作为趋化因子招募中性粒细胞和单核细胞到补体激活部位。这些免疫细胞释放蛋白水解酶，降解细胞外基质，促进内皮细胞脱离，引发侵蚀。C5a 与内皮细胞和免疫细胞上的受体 C5aR 结合，放大局部炎症反应，上调内皮表面的黏附分子如血管细胞黏附分子 - 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子 - 1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），促进炎症细胞向斑块募集，削弱内皮层，增加其脱落的可能性。此外，C5a 还可诱导内皮细胞凋亡，进一步破坏内皮完整性。在动脉粥样硬化动物模型中，抑制 C5aR 可减少斑块大小并预防侵蚀，凸显了 C5a 在侵蚀过程中的关键作用。

CCs 在晚期动脉粥样硬化斑块中大量存在，尤其是那些容易破裂的斑块。巨噬细胞通过清道夫受体摄取 CCs 后，会发生促炎激活，释放细胞因子和活性氧物质，强烈触发补体激活，进一步推动炎症。CCs 可通过替代途径激活补体系统，导致补体成分沉积。其在斑块侵蚀中的作用存在争议，研究表明 CCs 不仅促进补体激活，还刺激促凝分子的释放，将补体活性与斑块侵蚀后的血栓形成联系起来。体外和体内研究均证实 CCs 可激活补体系统，招募中性粒细胞并诱导中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）形成，NETs 由 DNA 和蛋白水解酶组成，进一步降解细胞外基质，促进血栓形成，形成炎症和血管损伤的恶性循环。NETs 还可激活血小板，营造有利于侵蚀后血栓形成的促凝环境。

由于补体激活在动脉粥样硬化早期可能具有保护作用，而在晚期则有害，因此其作为治疗靶点存在争议。与其他抗炎治疗一样，抗补体疗法的最佳时机和剂量是在临床实践中成功实施该策略的关键，同时还需考虑性别差异对补体靶向治疗的影响。

抗补体疗法降低心血管风险的研究

针对补体级联反应特定成分的实验性抗补体疗法在临床前模型中显示出一定前景，但将这些发现转化为临床实践面临诸多挑战。补体系统广泛参与各种生理过程，其复杂性使得抑制补体激活在减轻斑块侵蚀和破裂的同时，可能损害宿主防御机制，增加感染风险。

目前已有多种补体抑制剂，但它们在降低心血管负担方面的证据大多处于临床前模型阶段。依库珠单抗（Eculizumab）是一种阻断 C5 激活的单克隆抗体，在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）等疾病中显示出降低补体介导损伤的潜力，但在动脉粥样硬化中的应用因安全性和有效性问题受到限制。

培西利珠单抗（Pexelizumab）也是一种靶向补体 C5 的单克隆抗体，早期 II 期临床试验如 COMMA 和 CABG 试验显示，在急性心肌梗死患者中可降低 30 天死亡率。然而，更大规模的试验如 PRIMO-CABG II 未能重复这些结果，在降低死亡率或心肌损伤方面未显示出明显益处，可能是由于培西利珠单抗无法充分控制终末补体复合物 sC5b-9 的持续生成。

相反，使用 C1 酯酶抑制剂（C1-INH）对补体系统进行上游抑制显示出更有前景的结果。在因急性 ST 段抬高型心肌梗死接受紧急冠状动脉搭桥手术的患者中，C1-INH 可减少心肌缺血 - 再灌注损伤，改善心肌收缩力，表明针对补体级联反应早期成分可能是减少急性心肌梗死相关炎症损伤的更有效策略。

科维辛（Coversin，Nomacopan）作为一种同时靶向 C5 和白三烯 B4 的抗补体疗法，已在大疱性类天疱疮和 PNH 等疾病中进行研究，旨在减少炎症和预防血管损伤，但目前尚无针对心血管疾病的具体数据。通过 CP40（补体抑制素，compstatin）抑制补体 C3 或通过 PMX53 抑制 C5aR1 在阻断单核细胞组织因子表达方面显示出有前景的实验效果，支持这些治疗方法的潜在应用。

此外，雷夫利珠单抗（Ravulizumab，一种人源化抗 C5 抗体）和苏替利单抗（Sutimlimab，一种人源化抗 C1s 抗体）在治疗与补体失调相关的疾病中受到关注，雷夫利珠单抗已被批准用于治疗 PNH 和非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），苏替利单抗被批准用于治疗冷凝集素病。维洛贝利单抗（Vilobelimab，一种抗 C5a 抗体）获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用批准用于治疗重症 COVID-19 患者，这表明其在心血管领域可能具有潜在的应用价值，但许多这些治疗方法的安全性数据仍然有限。

总体而言，抗补体疗法目前尚未成为临床实践中的标准治疗方法，迫切需要设计良好的研究来评估其在稳定动脉粥样硬化斑块、最小化副作用和预防进一步心血管事件方面的疗效。

结论

补体系统在动脉粥样硬化中的作用在实验研究中已得到充分证实，但将这些知识转化为有效治疗方法仍面临重大挑战。未来研究需要深入了解补体激活促进斑块侵蚀的确切机制和时机，探索针对动脉粥样硬化心血管疾病中补体通路的创新策略。过度的补体激活，尤其是通过终末补体途径和 C5a，可能在斑块侵蚀的发展中起关键作用。虽然斑块破裂仍然是血栓形成的主要原因，但斑块侵蚀正日益被认为是急性心血管事件的重要原因，特别是在年轻人群中，心血管事件的发生率呈上升趋势。CCs、NETs 和补体之间的相互作用进一步放大了这些过程，形成了内皮损伤、炎症和血栓形成的破坏性循环，最终导致突然且灾难性的事件。从治疗角度解决补体激活问题可能为预防斑块侵蚀及其严重临床后果开辟新途径。