综述：血管内皮生长因子（VEGF）在血管性痴呆（VD）发病机制、治疗中的作用及与衰老和细胞衰老的关联

《Biogerontology》：The role of VEGF in vascular dementia: impact of aging and cellular senescence

该综述聚焦 VEGF 与 VD，探讨其发病机制、治疗潜力，及衰老和细胞衰老的影响。

　　

血管内皮生长因子（VEGF）与血管性痴呆（VD）的紧密联系

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）在血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）的发病机制以及治疗开发过程中占据着关键地位，同时，它还深受衰老进程和细胞衰老机制的显著影响。

VEGF 具有多种重要作用。它具备神经保护功能，能够保护神经元免受损伤，对维持神经系统的正常功能意义重大。在血管发育方面，VEGF 参与新血管的生成，为组织和器官提供充足的血液供应，这一过程对于大脑的正常发育和功能维持必不可少。而且，VEGF 还能调节脑血管系统的血流，保证大脑各个区域都能获得适量的血液，进而对认知功能起到保护作用。

在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和 VD 患者中，前额叶皮层的 VEGF 基因水平有所升高，并且这种升高与患者认知功能障碍的进展呈现出直接的对应关系。与此同时，这些患者脑脊液中的 VEGF 水平也较高。这一系列现象表明，VD 的疾病病理是由多种相互关联、不可分割的因素共同构成的，VEGF 在其中扮演着复杂且关键的角色。

衰老对 VEGF 调节的负面影响

随着年龄的增长，人体发生衰老，这一过程对 VEGF 的调节产生了极大的不良影响。衰老过程中，血管内皮细胞功能出现障碍，同时慢性炎症和氧化应激反应加剧。这三者相互作用，引发了一系列不良的血管症状，如动脉粥样硬化和中风等。

血管内皮细胞功能障碍使得血管的正常生理功能受损，影响了血液的流动和物质交换。慢性炎症持续存在，不断释放炎症因子，对血管壁和周围组织造成损伤。氧化应激则会产生大量的活性氧物质，进一步破坏细胞结构和功能，这一系列变化都干扰了 VEGF 的正常调节机制。

细胞衰老在 VD 发病过程中的复杂作用

细胞衰老（Cellular Senescence）进一步加剧了 VD 发病过程的复杂性。衰老的细胞会引发具有破坏性的炎症反应，并且会损害血管的自我修复能力。当细胞进入衰老状态后，它们会分泌多种物质，其中包括促炎细胞因子（Pro-inflammatory Cytokines）。这些促炎细胞因子会干扰 VEGF 的信号传导通路，使得 VEGF 无法正常发挥其功能。

这不仅对血管健康造成危害，导致血管功能进一步恶化，还会影响大脑的正常认知功能，引发认知障碍，进而推动 VD 的发展。因此，细胞衰老在 VD 的发病过程中起到了负面的推动作用。

VEGF 变体的神经保护特性

VEGF 存在多种变体，其中 VEGF-A₁₆₅a 和 VEGF-A₁₆₅b 变体展现出了独特的神经保护特性。它们能够减轻 β- 淀粉样蛋白（β-amyloid）和 tau 蛋白的毒性。在阿尔茨海默病和 VD 的发病过程中，β- 淀粉样蛋白和 tau 蛋白的异常积累是重要的病理特征，它们会对神经元造成损伤，导致认知功能下降。

而 VEGF-A₁₆₅a 和 VEGF-A₁₆₅b 变体能够通过特定的机制，减少这些毒性蛋白对神经元的损害，发挥神经保护作用，这为 VD 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

VEGF 保护机制与衰老的关系

VEGF 发挥保护机制在很大程度上依赖于其自身的表达水平以及受体的功能状态。然而，随着年龄的增长，VEGF 的表达水平会逐渐下降，其受体的功能也会逐渐减退。这就导致 VEGF 在应对各种病理因素时，其保护能力受到削弱。

例如，在衰老相关的血管病变和神经退行性病变过程中，由于 VEGF 表达和受体功能的下降，它无法有效地发挥神经保护和调节血管的作用，使得病情进一步发展。因此，维持 VEGF 的正常表达水平和受体功能，对于预防和治疗 VD 至关重要。

VD 治疗的潜在策略

基于目前对 VEGF 与 VD 关系的研究，多种治疗策略展现出了潜在的应用价值。一方面，可以通过调节 VEGF 信号通路来改善其功能。例如，研发能够增强 VEGF 信号传导的药物，或者抑制干扰 VEGF 信号的因素，使得 VEGF 能够更好地发挥其神经保护和调节血管的作用。

另一方面，针对衰老细胞（Senescent Cells，SCs）积累的问题，可以采用多种方法进行干预。开发能够清除衰老细胞的药物，即衰老细胞裂解剂（Senolytics），或者研发能够调节衰老细胞功能的药物，如衰老细胞调节剂（Senomorphics），这些方法都有助于延缓神经退行性疾病的进展。

此外，生活方式的调整也对 VD 的预防和治疗具有重要意义。坚持地中海饮食，多摄入富含健康脂肪、蔬菜、水果和全谷物的食物，同时结合有氧运动，能够维持血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的功能，减少有害物质进入大脑，从而对大脑起到保护作用。

未来研究方向

尽管目前在 VEGF 与 VD 的研究方面已经取得了一定的进展，但未来仍有许多工作需要深入开展。在 VEGF 的研究中，需要进一步优化其递送方法。由于 VEGF 在体内的作用受到多种因素的限制，如何将其精准、有效地递送到需要的部位，提高其治疗效果，是一个亟待解决的问题。

对于细胞衰老机制的研究也需要进一步深入。了解细胞衰老的详细过程以及其与 VD 发病的内在联系，有助于开发出更加有效的治疗方法。同时，开发先进的检测衰老细胞的方法也至关重要。通过准确检测衰老细胞的数量和分布，能够更好地评估疾病的进展和治疗效果。

采用三维医疗方法，即将针对 VEGF 的治疗手段、抗衰老干预措施以及详细的诊断技术相结合，有望实现对 VD 的有效管理，从而改善患者的预后，提高患者的生活质量。这一综合治疗模式为未来 VD 的治疗提供了新的方向和希望。

综上所述，VEGF 在 VD 的发病机制和治疗中具有重要作用，衰老和细胞衰老对其产生了多方面的影响。通过深入研究和综合治疗策略的开发，有望为 VD 的防治带来新的突破，为患者带来更好的治疗效果。