《Signal Transduction and Targeted Therapy》：An unexpected player in organ tropism: aspartate functions as signalling molecule to drive lung metastasis
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为探究肿瘤转移机制，研究人员发现天冬氨酸作为信号分子促肺癌转移，为抗癌治疗提供新思路。
# 天冬氨酸：肺癌转移背后的 “神秘角色”
在癌症的世界里，肿瘤转移堪称 “头号杀手”，它是导致癌症患者死亡的主要原因。尽管医学不断进步，但肿瘤转移的许多过程仍像一团迷雾，让科研人员难以捉摸。就拿肿瘤细胞为何偏爱某些特定器官 “定居” 来说，这个现象被称为肿瘤的器官趋向性（organ tropism） ，背后的机制一直是个未解之谜。解开这些谜团，对于攻克癌症、拯救患者生命意义重大，这也促使研究人员不断探索。
在这样的背景下，来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center，DKFZ）的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。他们将目光聚焦在肿瘤转移过程中，试图揭开隐藏在其中的关键因素，为抗癌治疗开辟新的方向。
研究人员采用了单细胞 RNA 测序技术，对来自原发性乳腺癌组织切片的肿瘤分泌因子（TSF）促进肺癌转移的机制展开研究。单细胞 RNA 测序技术能够在单细胞水平上分析基因表达，让研究人员更精准地了解细胞的特性和功能。同时，研究还用到了细胞沉默技术，通过沉默特定基因，观察对肿瘤细胞转移能力的影响。另外，研究人员对肺间质液的化学成分进行分析，探究相关物质在肿瘤转移过程中的作用。
肿瘤分泌因子与肺癌转移的关联
研究人员最初利用单细胞 RNA 测序技术，研究肿瘤分泌因子（TSF）如何促进肺癌转移。他们发现，经过 TSF 处理的小鼠，其肺转移性乳腺癌细胞中与蛋白质翻译相关的基因表达水平更高。进一步研究发现，这一现象与真核起始因子 5A（eIF5A）的赖氨酸 hypusination 水平升高有关。eIF5A 的 hypusination 修饰是一个独特的过程，由脱氧 hypusine 合酶（Dhps）等参与，且 eIF5A 是目前已知唯一存在 hypusination 修饰的蛋白质。通过沉默 Dhps 基因，研究人员发现小鼠乳腺癌细胞形成肺转移的能力被有效阻断，这表明 eIF5A 的 hypusination 修饰在肺癌转移过程中起着关键作用。
天冬氨酸的 “意外” 发现
研究人员接着分析肺间质液的化学成分，发现 TSF 处理会使天冬氨酸水平升高。而且，给小鼠注射天冬氨酸，足以诱导 eIF5A 的 hypusination 修饰，并增加肺癌转移的形成。令人惊讶的是，利用肿瘤球状体细胞系研究发现，天冬氨酸在细胞内并没有被代谢，而是停留在细胞表面发挥信号分子的作用。研究人员推测，参与天冬氨酸信号传导的受体是 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体。该受体通常存在于大脑中，是一种离子型谷氨酸和甘氨酸受体，激活后会引起钙离子内流。其中，NMDA 受体的一个亚基 Grin2d 在肺转移灶中高表达，沉默 Grin2d 基因能够阻断天冬氨酸诱导的 eIF5A hypusination 修饰和转移形成。由此，研究人员得出结论，天冬氨酸通过与转移性癌细胞表面的 NMDA 受体结合，发挥促转移的功能。
下游分子机制探索
研究人员进一步深入研究天冬氨酸诱导的 NMDA 受体信号传导的下游分子机制。他们发现，cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）对于天冬氨酸诱导的脱氧 hypusine 羟化酶（Dohh）表达至关重要，Dohh 是 eIF5A hypusination 修饰所需的第二种酶。同时，天冬氨酸依赖的 eIF5A hypusination 修饰通过激活转化生长因子 β（TGF-β）诱导胶原蛋白合成。对乳腺癌患者肺转移灶的分析也证实了天冬氨酸信号在临床环境中的存在。这一系列研究揭示了一条新的信号轴，涉及氨基酸信号传导、转录因子激活、蛋白质修饰和选择性翻译，共同促进癌细胞的促转移状态。
这项研究成果意义重大。它揭示了天冬氨酸作为信号分子在肺癌转移过程中的关键作用，为理解肿瘤转移机制提供了新的视角。在治疗方面，NMDA 受体拮抗剂美金刚已在临床用于治疗阿尔茨海默病，研究发现它能在实验系统中减少转移形成，这意味着这类化合物或可用于临床治疗肺癌转移。此外，探索降低肿瘤微环境中天冬氨酸水平的策略也具有潜在的临床应用价值，比如对于使用 L - 天冬酰胺酶的情况，因其会将天冬酰胺转化为天冬氨酸，研究其对肿瘤转移的影响至关重要。
不过，研究也存在一些尚未解决的问题。比如，肺微环境中天冬氨酸的确切来源还不清楚，有可能是原发性肿瘤分泌的生长因子、细胞因子诱导基质细胞分泌天冬氨酸，也可能是细胞对天冬氨酸的摄取和利用减少导致的。另外，天冬氨酸在肺微环境中激活 NMDA 受体的特异性也不明确，在肝脏和骨的间质液中也检测到高浓度天冬氨酸，但 TSF 注射对这些组织的天冬氨酸水平没有影响，天冬氨酸是否在这些转移龛中激活 NMDA 受体尚不清楚。同时，TGF-β 在天冬氨酸信号下游促进转移形成的具体机制，以及 TSF 如何特异性地增加肺微环境中天冬氨酸水平，而不是其他器官，这些问题都有待进一步研究。
总的来说，尽管存在诸多疑问，但这项研究为肿瘤转移领域的研究打开了新的大门，让科研人员朝着攻克癌症转移这一难题又迈进了一步。未来，通过对这些问题的深入研究，有望开发出更有效的抗癌治疗策略，为癌症患者带来新的希望。
