综述：BCL2 家族：从细胞凋亡机制到靶向治疗新进展

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：The BCL2 family: from apoptosis mechanisms to new advances in targeted therapy

这篇综述聚焦 BCL2 家族，探讨其在凋亡机制中的作用及靶向治疗的最新进展。

　　### BCL2 家族：从细胞凋亡机制到靶向治疗新进展
细胞死亡的调控对于维持组织稳态至关重要，而细胞凋亡是其中最主要的形式。BCL2 蛋白家族在细胞凋亡过程中发挥着核心作用，该家族成员通过调节线粒体中细胞色素 c 的释放，决定细胞的生死命运。这篇综述深入剖析了 BCL2 家族的生物学特性、在多种疾病中的作用以及靶向治疗的研究进展，为相关领域的科研人员提供了全面且前沿的信息。

BCL2 家族的发现及在凋亡调控中的重要性

1984 年，BCL2 作为首个被发现的抗凋亡蛋白进入人们的视野，它因参与 t (14;18)(q32.3;q21.3) 染色体易位，在滤泡性淋巴瘤（FL）中异常表达而被发现。随后，BAX、BH3-only 蛋白等相继被发现，这些发现逐步揭示了 BCL2 家族成员之间相互作用调节细胞凋亡的复杂机制。BCL2 通过抑制细胞凋亡，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，这一发现为后续靶向 BCL2 的治疗策略奠定了理论基础。

迈向首个临床化合物的里程碑

基于对 BCL2 家族蛋白结构和功能的深入理解，科研人员开始研发能够靶向 BCL2 家族的化合物。ABT737 的出现是这一领域的重要突破，它是首个特异性且有效的实验室研究工具化合物，通过与抗凋亡 BCL2 蛋白的疏水凹槽结合，阻断其与促凋亡蛋白的相互作用，从而诱导细胞凋亡。在此基础上，ABT-263（navitoclax）和 ABT-199（venetoclax）等药物相继研发成功。Venetoclax 作为首个获批的 BCL2 选择性 BH3 模拟物，在白血病治疗中展现出显著疗效，改变了多种血液恶性肿瘤的治疗格局，彰显了基础研究转化为临床应用的巨大价值。

BCL2 蛋白网络对细胞凋亡的调控

1. 抗凋亡 BCL2 蛋白维持线粒体完整性：抗凋亡 BCL2 蛋白（如 BCL2、BCL-X_L、MCL1 等）通过其 C 末端跨膜结构域定位于线粒体外膜（OMM），它们能够抑制线粒体膜通透性转换孔（MOMP）的形成，阻止细胞色素 c 的释放，从而维持线粒体的完整性。这些蛋白还能与内质网（ER）相互作用，调节细胞内 Ca²⁺信号，间接影响细胞凋亡。
2. BH3-only 蛋白作为细胞应激的哨兵：BH3-only 蛋白是细胞内的应激传感器，它们在细胞受到应激刺激时被激活，通过与抗凋亡 BCL2 蛋白结合，解除抗凋亡蛋白对 BAX 和 BAK 的抑制，促进 MOMP 的发生，进而诱导细胞凋亡。根据其功能，BH3-only 蛋白可分为直接激活剂和敏化剂，它们在细胞凋亡的启动和调控中发挥着关键作用。
3. BAX 和 BAK 介导的线粒体扰动：BAX 和 BAK 是促凋亡的多结构域蛋白，在细胞凋亡过程中，它们会发生构象变化，从细胞质转移到 OMM，并在 OMM 上寡聚化形成孔道，导致细胞色素 c 释放到细胞质中，激活下游的 caspase 级联反应，最终引发细胞凋亡。BAX 和 BAK 还参与了线粒体的动态变化，影响线粒体的融合和分裂过程。

BCL2 蛋白在生理和病理条件下的调控

1. 胚胎发育和器官发生中的调控：BCL2 家族蛋白在胚胎发育和器官发生过程中起着不可或缺的作用。基因敲除实验表明，缺失 BCL2 家族基因会导致多种器官和组织发育异常，甚至胚胎致死。例如，BCL2 基因敲除小鼠会出现生长迟缓、早期死亡等现象，而 BAX 和 BAK 基因双敲除小鼠则会在围产期死亡，并伴有多种发育缺陷。
2. 表观遗传和转录调控：BCL2 蛋白的表达受到表观遗传和转录水平的调控。DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变化会影响 BCL2 家族基因的转录，从而调节蛋白表达水平。此外，转录因子、miRNA 和 lncRNA 等也参与了 BCL2 蛋白表达的调控，这些调控机制在肿瘤发生发展过程中起着重要作用。
3. 磷酸化和激酶信号通路调控：BCL2 家族蛋白的磷酸化状态会影响其功能和稳定性。PI3K/AKT 和 MAPK 等信号通路通过磷酸化 BCL2 家族蛋白，调节它们与其他蛋白的相互作用，进而影响细胞凋亡。例如，AKT 磷酸化 BAD，抑制其促凋亡功能；JNK 磷酸化 BIM，促进其向线粒体的转位，诱导细胞凋亡。
4. 蛋白酶体调控：蛋白酶体在 BCL2 蛋白的降解过程中发挥着重要作用。部分 BH3-only 蛋白（如 NOXA、BIM 等）和 MCL1 等蛋白的稳定性受到蛋白酶体的调控，通过泛素化和蛋白酶体降解途径，维持细胞内 BCL2 蛋白的平衡。

BCL2 蛋白作为癌症治疗靶点

1. 癌症中 BCL2 家族的依赖性：许多癌症细胞依赖抗凋亡 BCL2 蛋白来逃避细胞凋亡，因此这些蛋白成为极具潜力的治疗靶点。不同癌症类型对 BCL2 家族蛋白的依赖性存在差异，例如，B 细胞恶性肿瘤、AML 和神经母细胞瘤对 BCL2 的依赖性较强，而结直肠癌对 BCL-X_L的依赖性较高。通过 CRISPR 筛选等技术，研究人员发现了不同癌症细胞系对 BCL2 家族蛋白的依赖模式，为精准治疗提供了依据。
2. BH3 模拟物靶向 BCL2 蛋白：BH3 模拟物是一类能够模拟 BH3-only 蛋白功能的小分子化合物，通过与抗凋亡 BCL2 蛋白结合，阻断其功能，诱导癌细胞凋亡。Navitoclax 和 Venetoclax 等 BH3 模拟物在临床研究中取得了一定成果，但也面临着耐药性和副作用等问题。目前，多种选择性 BCL2 靶向 BH3 模拟物正在进行临床试验，有望为癌症治疗带来新的突破。
3. 其他靶向 BCL2 蛋白的方法：除了 BH3 模拟物，科研人员还探索了其他靶向 BCL2 蛋白的方法，如使用环肽、靶向 BH4 结构域、PROTACs、纳米颗粒和抗体药物偶联物等。这些方法各有优势，为克服传统治疗的局限性提供了新的思路。例如，PROTACs 能够通过招募 E3 泛素连接酶，促进靶蛋白的降解，实现更精准的靶向治疗。

BCL2 蛋白在癌症以外疾病中的靶向治疗

1. 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中，BCL2 家族蛋白的表达和功能发生异常。在 AD 中，BCL2 蛋白水平下降，导致神经元细胞凋亡增加，认知功能受损。通过上调 BCL2 蛋白水平或抑制 BAX 等促凋亡蛋白的活性，有望保护神经元，延缓疾病进展。
2. 自身免疫疾病：BCL2 蛋白在调节免疫细胞存活方面发挥着重要作用，因此在自身免疫疾病的发生发展中也扮演着关键角色。在系统性红斑狼疮（SLE）中，BCL2 表达异常，导致自身反应性免疫细胞存活增加，引发免疫紊乱。Venetoclax 等 BH3 模拟物在 SLE 的临床研究中显示出一定的潜力，为自身免疫疾病的治疗提供了新的方向。
3. 衰老和衰老相关疾病：随着细胞衰老的发生，BCL2 家族蛋白的表达也会发生变化，它们在维持衰老细胞存活方面起着重要作用。Senolytics 是一类能够选择性杀死衰老细胞的药物，部分 BH3 模拟物具有 senolytic 活性，有望用于治疗衰老相关疾病，改善老年人的健康状况。

未来展望

1. BCL2 抑制剂的优化：尽管 Venetoclax 在临床治疗中取得了显著成效，但仍有改进的空间。新型 BCL2 抑制剂如 Sonrotoclax 和 Lisaftoclax 在结合亲和力和克服耐药性方面展现出优势，未来通过计算机辅助设计等手段，有望进一步优化 BCL2 抑制剂的性能，提高治疗效果。
2. Venetoclax 的新应用：研究发现，p53 在 Venetoclax 治疗效果中起着重要作用。对于 p53 突变的恶性肿瘤患者，联合使用 STING 激动剂可能增强对 Venetoclax 的反应，相关临床试验正在积极开展中。
3. 新型制剂和递送方法的开发：纳米制剂和抗体药物偶联物等新型递送方法能够提高 BH3 模拟物的靶向性和疗效，减少副作用。未来，这些技术将不断发展，为 BCL2 靶向治疗提供更有效的手段。
4. BCL-X_L和 MCL1 抑制剂的优化：针对 BCL-X_L和 MCL1 的抑制剂在临床开发中面临着毒性问题，通过联合治疗或肿瘤细胞选择性递送等策略，有望克服这些障碍，实现更安全有效的治疗。
5. BCL2 家族靶向治疗在其他疾病中的应用拓展：除了癌症、神经退行性疾病和自身免疫疾病，BCL2 家族靶向治疗在其他疾病领域也具有潜在的应用价值。随着研究的深入，有望发现更多的治疗靶点和应用场景，为人类健康带来更多福祉。

结论

BCL2 家族在细胞凋亡调控中具有核心地位，是多种疾病治疗的重要靶点。Venetoclax 在部分血液恶性肿瘤治疗中取得了显著成功，但对于其他癌症类型，仍需寻找有效的生物标志物，以筛选出最能从 BCL2 抑制治疗中获益的患者群体。在实体肿瘤治疗方面，尽管 MCL1 和 BCL-X_L是极具潜力的靶点，但目前的治疗方法受限于靶向毒性。随着纳米技术、蛋白质工程等技术的不断进步，新的治疗策略和药物递送方法将不断涌现，BCL2 家族靶向治疗有望在更多疾病的治疗中取得突破，为患者带来新的希望。