《Nature Reviews Cardiology》：Mitochondrial quality control in cardiomyocytes: safeguarding the heart against disease and ageing
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本文聚焦心肌细胞线粒体质量控制，探讨其在衰老和心血管疾病中的变化及治疗意义。
心肌细胞线粒体质量控制机制及其在心血管疾病中的治疗潜力
线粒体作为细胞内的多功能细胞器，在众多关键细胞过程中扮演着不可或缺的角色。从能量生产，也就是通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP），为细胞的各种活动提供能量，到脂肪酸、血红素以及铁 - 硫簇的生物合成，线粒体的正常功能对于细胞乃至整个生物体的健康都至关重要。
一旦线粒体出现功能障碍，将会引发一系列严重的后果。首先，能量生成受阻，无法满足细胞的能量需求，这对于像心肌细胞这类高度依赖能量供应来维持持续收缩功能的细胞而言，影响尤为巨大。其次，线粒体功能障碍会导致过多的活性氧（ROS）生成。ROS 是一类具有高度化学反应活性的分子，正常情况下，细胞内存在一套平衡的抗氧化防御系统来维持 ROS 的稳态，但线粒体功能异常时，ROS 大量积累，就会对细胞内的生物大分子，如蛋白质、脂质和核酸等造成氧化损伤，破坏细胞的正常结构和功能。此外，线粒体功能障碍还会激活炎症和细胞死亡通路，进一步加重细胞损伤。
在心脏这一能量需求极高的器官中，线粒体功能障碍带来的危害更为显著。心肌细胞属于终末分化细胞，一旦受损死亡，很难通过自身分裂进行补充。当大量线粒体功能异常，导致心肌细胞死亡后，心脏就会启动重构过程，其结构和功能发生改变，心脏的收缩能力也会随之下降，逐渐发展为心力衰竭，严重威胁人类健康。
为了维持线粒体的健康状态，心肌细胞进化出了多层级的线粒体质量控制机制。线粒体伴侣蛋白在其中发挥着重要的保护作用，它们能够识别并结合那些可能发生错误折叠的蛋白质，防止蛋白质聚集，确保蛋白质正确折叠和组装，维持线粒体蛋白质组的稳定性。而线粒体中驻留的蛋白酶则负责清除受损的蛋白质，通过蛋白水解作用，将这些失去正常功能的蛋白质降解为小分子多肽或氨基酸，以便重新利用或排出细胞。
当线粒体受到严重损伤，无法通过上述机制修复时，细胞还存在另外两种应对方式。一种是线粒体自噬（mitophagy），这是一种高度保守的细胞内降解过程，细胞通过特定的信号通路识别受损线粒体，并将其包裹进自噬体，随后自噬体与溶酶体融合，在溶酶体各种水解酶的作用下，将受损线粒体降解。另一种方式是将受损线粒体包裹在囊泡内排出细胞，从而避免这些受损线粒体对细胞正常功能的持续干扰。
然而，在衰老和心血管疾病过程中，线粒体质量控制机制会出现不同程度的受损。随着年龄的增长，线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的功能逐渐衰退，它们识别和处理受损蛋白质的能力下降，导致受损蛋白质在细胞内积累。同时，线粒体自噬和囊泡排出机制也变得不那么高效，使得受损线粒体难以被及时清除，进而在心肌细胞中不断累积。这种累积又会进一步加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环，促进心血管疾病的发生和发展。
鉴于线粒体质量控制机制在维持心肌细胞健康和预防心血管疾病中的关键作用，靶向这些机制开发治疗心血管疾病的新疗法成为了当前研究的热点。目前，已经有许多研究致力于探索如何通过调节线粒体质量控制通路来改善心脏功能。例如，一些研究尝试通过基因治疗的方法，增强线粒体伴侣蛋白或蛋白酶的表达，提高它们对受损蛋白质的处理能力；还有研究针对线粒体自噬通路，开发能够激活该通路的小分子化合物，促进受损线粒体的清除。
在基因治疗方面，科学家们利用病毒载体将编码线粒体伴侣蛋白或蛋白酶的基因导入心肌细胞，以期增加这些蛋白的表达量。实验结果显示，在一些动物模型中，经过基因治疗后，心肌细胞内线粒体的功能得到了明显改善，心脏的收缩能力也有所增强。不过，基因治疗在临床应用中还面临着诸多挑战，如载体的安全性、基因导入效率以及长期效果等问题，都需要进一步深入研究。
针对线粒体自噬通路的小分子化合物研究也取得了一定进展。研究人员通过高通量筛选技术，发现了一些能够激活线粒体自噬的化合物。这些化合物可以特异性地作用于线粒体自噬相关的信号通路，促进自噬体的形成和与溶酶体的融合，从而加速受损线粒体的清除。在体外细胞实验和动物实验中，这些小分子化合物表现出了良好的效果，能够减轻线粒体功能障碍，降低细胞内 ROS 水平，保护心肌细胞免受损伤。但从实验室到临床应用，仍需要进行大量的临床试验，评估其安全性和有效性。
除了上述两种主要的治疗策略外，还有一些其他的研究方向也备受关注。例如，通过调节细胞内的代谢环境，为线粒体提供更有利的生存条件。研究发现，某些营养物质或代谢调节剂可以影响线粒体的生物合成和功能，进而改善线粒体质量控制。此外，针对炎症通路和细胞死亡通路的干预措施也可能间接影响线粒体质量控制，为心血管疾病的治疗提供新的思路。
线粒体在心肌细胞中具有举足轻重的地位，其质量控制机制对于维持心脏健康至关重要。衰老和心血管疾病状态下，线粒体质量控制机制受损，导致功能异常的线粒体在心肌细胞中积累，推动疾病进展。当前，针对线粒体质量控制通路的治疗研究虽然取得了一定成果，但仍面临诸多挑战。未来的研究需要进一步深入探索线粒体质量控制的分子机制，优化现有的治疗策略，并加强临床转化研究，以期为心血管疾病的治疗带来新的突破，为广大心血管疾病患者带来新的希望。
