综述：颅内肿瘤靶向药物治疗的新方法

《Cell Death Discovery》：New approaches to targeted drug therapy of intracranial tumors

这篇综述聚焦颅内肿瘤靶向治疗，探讨多种疗法及挑战，为临床提供新思路。

　　### 引言
颅内肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病，在俄罗斯和中国等地区，其发病率和死亡率均高于全球平均水平。这类肿瘤可分为原发性脑肿瘤和继发性（转移性）肿瘤，尽管手术、放疗和化疗等治疗手段不断发展，但对于位于关键脑区或恶性程度高的肿瘤患者，预后仍然不佳。

靶向药物治疗为颅内肿瘤的治疗带来了新的希望，它能够选择性地作用于肿瘤细胞，减少对周围健康组织的损害。然而，颅内肿瘤的治疗面临着诸多挑战，其中血脑屏障（BBB）和血瘤屏障（BTB）严重限制了治疗药物的递送，使得在肿瘤部位难以达到有效的药物浓度。

随着分子生物学和基因组学的发展，人们对颅内肿瘤的分子机制有了更深入的了解，为靶向治疗提供了更多的靶点和策略。本文将对颅内肿瘤的靶向治疗进行综述，探讨各种治疗方法的机制、临床应用、挑战以及未来的研究方向。

胶质瘤的靶向治疗

胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，手术切除是其主要治疗方法，但由于胶质瘤的浸润性生长，难以完全切除。目前，针对胶质瘤的靶向治疗主要包括针对受体酪氨酸激酶（RTKs）通路、PI3K/AKT/mTOR 通路、RAF/MEK/ERK 通路、IDH 基因突变等的抑制剂，以及免疫检查点抑制剂、细胞因子疗法等。

RTKs 通路抑制剂

高级别胶质瘤（HGGs）包括胶质母细胞瘤（GBM）等，其具有快速增殖和预后差的特点。HGGs 中存在关键信号通路的基因改变，其中 RTKs 通路的异常激活在肿瘤发生发展中起重要作用。

EGFR 是 RTKs 通路中的重要成员，在成人 HGGs 中，EGFR 基因频繁扩增，约三分之一的胶质母细胞瘤存在 EGFR 基因重排。然而，EGFR 抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼等，在治疗 HGGs 时效果不佳，可能原因包括缺乏持续治疗反应所需的激酶结构域突变、中枢神经系统药物穿透性差以及毒性问题等。

VEGFR 在胶质瘤血管内皮细胞中表达，对肿瘤血管生成至关重要。贝伐单抗是研究最广泛的 VEGFR 通路抑制剂，虽基于有前景的客观成像数据获美国 FDA 批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，但后续大型 III 期临床试验未能证明其对新诊断胶质母细胞瘤患者有显著生存益处。

PI3K/AKT 和 mTOR 通路抑制剂

约 90% 的胶质母细胞瘤患者存在 PI3K 信号通路的改变，该通路下游的 AKT 和 mTOR 在细胞代谢、生存和蛋白质合成中起关键作用。理论上，靶向该通路的抑制剂可能是治疗肿瘤的有效策略。

第一代 mTOR 抑制剂如雷帕霉素、坦西莫司和依维莫司等，在体外和体内模型中显示出抗肿瘤活性，但在临床试验中未能显著改善患者的无进展生存期和总生存期。尽管如此，针对 PI3K/AKT/mTOR 通路的研究仍在继续，如正在进行的针对依维莫司（NCT02023905）和双 mTORC1/2 抑制剂司帕生坦（NCT02133183）的临床试验，旨在探索其对不同级别胶质瘤的治疗潜力。

RAF/MEK/ERK 通路抑制剂

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活突变可能抑制 HGGs 的生长，特别是携带 BRAF V600E 突变的患者。BRAF 抑制剂达拉非尼在携带 BRAF V600E 突变的胶质瘤患者中显示出显著的临床活性且耐受性良好。

目前正在研究 MEK 抑制剂曲美替尼与达拉非尼联合使用，以评估该联合治疗在 HGGs 放疗后的疗效和安全性。然而，MAPK 通路的重新激活限制了达拉非尼的持续临床疗效，并可能导致药物相关副作用。为解决这一问题，研究人员提出联合使用达拉非尼和其他 MAPK 通路抑制剂，以延缓耐药性的发展并减少不良反应。

IDH 基因突变抑制剂

在恶性胶质瘤中，异柠檬酸脱氢酶 1/2（IDH1/2）基因的突变导致细胞代谢重编程，促进肿瘤生长。目前，针对 IDH1/2 突变的治疗仍处于研究阶段，选择性 IDH1（AG-120）、IDH2（AG-221）或 IDH1/2（AG-881）抑制剂已进入临床试验。

例如，艾伏尼布（AG-120）在 IDH1 突变的胶质瘤患者中显示出有前景的临床抗肿瘤活性，且耐受性良好，但最佳给药剂量仍在研究中。沃拉替尼（AG-881）在携带 IDH 突变的低级别胶质瘤（LGG）患者中显示出显著的肿瘤缩小效果，但在治疗 IDH 突变的 HGGs 时效果有限。

免疫检查点抑制剂

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）疗法是一种免疫疗法，在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）方面取得了显著成果。目前，针对胶质母细胞瘤的 CAR T 细胞疗法正在研发中，主要靶向 IL-13Rα2、EGFRvIII、巨细胞病毒（CMV）抗原和 HER2 等新抗原。

虽然 CAR T 细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中的疗效有限，但研究表明 CAR T 细胞可以穿过血脑屏障，为患者带来了希望。

免疫检查点抑制剂如抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）和抗程序性死亡配体 1（PD-L1）抗体，通过阻断肿瘤细胞对 T 淋巴细胞的抑制作用，增强机体的抗肿瘤免疫反应。在胶质母细胞瘤中，PD-L1 在 88% 的新诊断病例和 72% 的复发病例中表达，高 PD-L1 表达与较差的预后相关。

多项研究评估了抗 PD-1 药物在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效，结果显示单药治疗的缓解率在 2.5% - 13.3% 之间，六个月无进展生存率在 16% - 44% 之间，总生存期中位数在 7 - 14 个月之间，部分患者未达到中位生存期。

转化生长因子（TGF）受体抑制剂

转化生长因子 β（TGF-β）是一类多功能蛋白质，在胶质瘤的肿瘤微环境中，TGF-β2 高表达，可促进免疫抑制，有助于肿瘤生长和抵抗治疗。TGF-β 受体激酶抑制剂加尼塞替布在治疗胶质母细胞瘤的临床试验中效果不佳，但近期研究发现 TGF-β 与替莫唑胺耐药以及甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的表达有关，提示联合 TGF-β 抑制剂和替莫唑胺可能是一种新的治疗策略。

细胞因子疗法

肿瘤细胞免疫微环境中产生的细胞因子可被肿瘤利用来抑制或诱导免疫反应。白细胞介素（ILs）和干扰素（IFNs）是在癌症治疗中研究和应用最广泛的细胞因子。

早在 1986 年，就有研究探索 IL-2 在胶质瘤患者中的应用，一项转染 IL-4 基因的胶质瘤细胞疫苗的 I 期试验显示出有前景的临床反应。此外，两项 II 期临床试验表明，替莫唑胺与 IFN-α 联合治疗胶质母细胞瘤有效，患者对该方案耐受性良好。

然而，IFN-γ 与标准放化疗联合治疗胶质母细胞瘤并未显示出临床益处。目前，细胞因子疗法仍需要进一步的研究来确定最佳的组合和给药剂量，以提高其治疗效果。

脑膜瘤的靶向治疗

脑膜瘤起源于蛛网膜帽细胞，是中枢神经系统中第二常见的原发性肿瘤。大多数脑膜瘤为良性（WHO 1 级），可通过长期随访、手术切除或放疗有效治疗。但非典型脑膜瘤（WHO 2 级）和间变性脑膜瘤（WHO 3 级，恶性脑膜瘤）治疗难度较大，对手术、放疗和传统化疗反应不佳。靶向药物治疗为这些难治性脑膜瘤提供了新的选择。

RTKs 通路抑制剂

恶性脑膜瘤中 RTKs 的过表达引发了人们对使用 RTK 抑制剂进行靶向治疗的兴趣。PDGFR 的过表达与恶性和非典型脑膜瘤的发展相关，一项针对 21 例复发性或侵袭性脑膜瘤患者的研究中，使用 PDGFR 抑制剂伊马替尼联合羟基脲治疗，67% 的患者影像学显示肿瘤无进展，但该联合疗法对 WHO 2 级或 3 级脑膜瘤的疗效有限。

舒尼替尼是一种靶向 VEGFR 和 PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，一项前瞻性、多中心、单臂 II 期临床试验表明，42% 的患者在接受舒尼替尼治疗 6 个月内未出现肿瘤进展，且磁共振灌注成像显示药物有效到达肿瘤部位并对肿瘤血管系统产生影响，但仍需进一步临床验证。

EGFR 在超过 60% 的脑膜瘤中过表达，然而，一项针对 25 例复发性脑膜瘤患者使用 EGFR 抑制剂吉非替尼和厄洛替尼联合治疗的研究未发现明显临床反应，提示单一 EGFR 靶点可能不足以治疗脑膜瘤，需要探索多靶点抑制剂联合 EGFR 抑制剂的治疗潜力。

VEGF 在 84% 的脑膜瘤中表达，其表达水平与肿瘤级别相关。贝伐单抗在对手术和放疗耐药的脑膜瘤患者中显示出临床益处，但目前关于其生存益处和潜在药物相关毒性的证据不足，需要进一步评估。

PI3K/AKT 和 mTOR 通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR 通路在细胞生长、生存和代谢中起关键作用，该通路的改变在脑膜瘤中常见。PIK3CA 突变在许多颅底病变中被发现，对于难以通过手术或放疗治疗的颅底脑膜瘤，靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的疗法可能是一种新的治疗选择。

然而，临床研究表明，治疗这类肿瘤存在复杂性。例如，一名脑膜瘤患者对 AKT 抑制剂卡帕赛替尼反应不佳，尽管接受了多次手术切除、放疗和其他系统治疗。

mTOR 通路抑制剂如替西罗莫司和依维莫司在抑制脑膜瘤生长方面显示出一定疗效。一项 II 期临床试验（NCT03071874）表明，双 mTOR 抑制剂维司他替尼（AZD2014）可减缓复发性 WHO 2 级和 3 级脑膜瘤患者的肿瘤生长速度。

激素受体拮抗剂

孕酮受体（PR）的存在被认为是脑膜瘤的有利预后指标，PR 表达与肿瘤级别、复发率和有丝分裂指数呈负相关。约 70% 的脑膜瘤患者存在 PR 表达。美国肿瘤协会进行的一项多中心、前瞻性、随机、对照 III 期试验探索了米非司酮治疗无法手术切除的脑膜瘤的潜力，结果显示患者对长期服用米非司酮耐受性良好，但未改善临床生存结局。

生长抑素受体拮抗剂

生长抑素（SST）在调节正常和肿瘤细胞增殖中起重要作用，长效 SST 类似物推荐用于系统治疗无法完全切除或对放疗耐药的复发性脑膜瘤。一项研究调查了生长抑素受体拮抗剂奥曲肽与依维莫司联合治疗复发性脑膜瘤的疗效，结果显示联合治疗效果显著，6 个月生存率为 90%，12 个月生存率为 75%，3 个月的积极治疗后，78% 的患者肿瘤生长速度显著降低，肿瘤体积减少超过 50%。

垂体肿瘤的靶向治疗

垂体肿瘤是成人中第三常见的颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的 15%。大多数垂体肿瘤为良性，可通过手术有效治疗，但一小部分具有侵袭性，即使经过手术切除和放疗仍可能复发。目前，替莫唑胺是治疗侵袭性垂体腺瘤和垂体癌研究最广泛的药物，但约 30% 的患者在接受替莫唑胺治疗后疾病进展，且部分初始治疗有反应的患者在停药后肿瘤易复发。此外，垂体肿瘤常伴有糖耐量受损或糖尿病。基于靶向治疗在其他肿瘤治疗中的成功，人们对探索垂体肿瘤的靶向治疗越来越感兴趣。

RTKs 通路抑制剂

侵袭性垂体肿瘤和垂体癌与良性垂体肿瘤相比，具有更高的血管密度和 VEGF 表达，表明 VEGF 和血管生成在垂体肿瘤的进展中起重要作用。一项针对 17 例侵袭性垂体肿瘤和垂体癌患者使用 VEGF 受体抑制剂贝伐单抗的研究中，部分患者还接受了贝伐单抗和替莫唑胺联合治疗，结果显示 1 例患者完全影像学缓解，4 例部分缓解，7 例病情稳定，3 例疾病进展，2 例出现并发症（鼻出血和肾炎）。

PI3K/AKT 和 mTOR 通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR 通路在垂体前叶肿瘤中上调和 / 或过度激活，靶向该通路的抑制剂在体外和体内实验中均显示出抗肿瘤作用。目前，依维莫司是唯一用于治疗侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的通路抑制剂，但在接受依维莫司治疗的 7 例患者中，只有 1 例影像学稳定，其余患者均出现疾病进展。

免疫检查点抑制剂

近期研究发现侵袭性垂体肿瘤和垂体癌中存在淋巴细胞浸润和 PD-L1 表达，提示免疫检查点抑制剂可能为这些难治性病例提供新的治疗方法。一项针对 7 例促肾上腺皮质激素腺瘤和 3 例泌乳素瘤患者的研究显示，5 例患者影像学部分缓解，2 例病情稳定，3 例肿瘤继续进展。正在进行的针对纳武单抗和伊匹单抗联合治疗的临床试验（NCT04042753 和 NCT02834013）有望为侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的治疗提供更多证据。

神经鞘瘤的靶向治疗

颅内神经鞘瘤是桥小脑区域最常见的肿瘤，前庭神经鞘瘤是一种起源于第 8 对脑神经（前庭神经）施万细胞的组织学良性肿瘤。手术是前庭神经鞘瘤的主要治疗方法，但存在显著的神经功能损伤风险，因此手术通常用于出现脑干压迫症状或肿瘤较小且生长迅速的患者。随着对前庭神经鞘瘤生长相关信号通路研究的进展，靶向治疗为其管理带来了新的希望。

RTKs 通路抑制剂

EGF 被证明可促进前庭神经鞘瘤的生长，拉帕替尼作为一种强效 RTK 抑制剂，能够有效对抗这种生长促进作用。一项 II 期研究表明，拉帕替尼可减少进展性前庭神经鞘瘤患者的肿瘤体积并改善听力。

VEGF 在 100% 的与神经纤维瘤病 2 型相关的前庭神经鞘瘤中表达，VEGFR-2 在 32% 的肿瘤血管中表达。一项针对 10 例符合研究标准的患者使用 VEGF 抑制剂贝伐单抗的研究显示，9 例患者肿瘤缩小，6 例患者肿瘤体积减少超过 20%，4 例患者在 11 - 16 个月的随访期内保持肿瘤缩小且无生长，4 例患者听力改善，2 例听力稳定。

PI3K/AKT 和 mTOR 通路抑制剂

mTOR 通路是 PI3K/AKT 通路的下游信号通路，在整合上游信号和细胞内环境信号中起关键作用。膜蛋白 merlin 对 mTORC1 具有负调节作用，抑制缺乏 merlin 的肿瘤中的 mTORC1 通路可能是前庭神经鞘瘤的有前景的治疗靶点。

依维莫司不仅抑制 mTORC1，还可减少肿瘤血管生成。一项研究表明，依维莫司治疗显著降低了神经纤维瘤病 2 型相关前庭神经鞘瘤患者的年肿瘤生长率，从治疗前的 67% 降至治疗期间的 0.5%。

炎症因子抑制剂

多项研究表明，环氧化酶 - 2（COX-2）的免疫组化表达与神经纤维瘤病 2 型患者前庭神经鞘瘤的增殖相关。COX-2 催化产生的前列腺素 E2 参与细胞增殖、凋亡、血管生成、炎症和免疫监视等过程，因此 COX-2 抑制剂可能具有抑制前庭神经鞘瘤生长的潜力。临床研究发现阿司匹林的使用与前庭神经鞘瘤生长呈显著负相关，提示阿司匹林可能在抑制这些肿瘤生长方面发挥作用。

颅咽管瘤的靶向治疗

颅咽管瘤是 18 岁以下未成年人中最常见的非神经上皮性颅内肿瘤，占该年龄组颅内肿瘤的 5% - 11%。组织学和基因组学上，颅咽管瘤分为造釉细胞瘤型颅咽管瘤（ACP）和乳头状颅咽管瘤（PCP）两种类型。尽管通过手术切除和辅助放疗有治愈的可能，但颅咽管瘤复发率较高。对颅咽管瘤分子机制的研究发现了 ACP 和 PCP 的显著突变差异，为靶向治疗开辟了新途径。

RTKs 通路抑制剂

免疫组化分析检测到大多数 ACP 患者中存在 EGFR，特别是在周围结节状簇细胞中，提示 EGFR 信号通路可能在 ACP 细胞迁移和脑浸润中起作用。一项研究用 EGFR 信号通路抑制剂吉非替尼处理 11 例人源性原发性 ACP 细胞培养物，结果显示吉非替尼可降低肿瘤细胞运动性和肌束蛋白表达，表明 EGFR 抑制剂可能是 ACP 的有前景的治疗选择。

BRAF 和 MEK 抑制剂

BRAF V600E 突变在 PCP 中高度表达，MEK 抑制剂可预防黑色素瘤治疗中对 BRAF 抑制剂的耐药性。因此，BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合常用于治疗携带 BRAF V600E 突变的肿瘤。

有病例报告显示，一名携带 BRAF V600E 突变的复发性颅咽管瘤患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗后，肿瘤体积在 35 天内减少了 85%。另一例患者在手术后 5 个月肿瘤复发，接受达拉非尼和曲美替尼治疗 15 周后，MRI 显示肿瘤体积减少了 91%。正在进行的针对 BRAF/MEK 抑制剂维莫非尼和考比替尼治疗 PCP 的 II 期试验（NCT03224767）有望为该联合治疗在 BRA<