综述：针对阿霉素诱导的心脏毒性靶向调控细胞死亡的天然产物

《Cell Death Discovery》：Natural products targeting regulated cell deaths for adriamycin-induced cardiotoxicity

这篇综述聚焦阿霉素（ADR）心脏毒性，阐述调控细胞死亡（RCD）机制及天然产物的作用与前景。

　　### 阿霉素（ADR）的应用困境与研究方向
阿霉素（ADR）是临床常用的抗癌药物，对卵巢癌、血液恶性肿瘤、子宫内膜癌等多种癌症疗效显著。然而，其严重的剂量依赖性心脏毒性极大地限制了临床应用。目前，除了德曲妥珠单抗（dexrazoxane）外，缺乏有效的治疗药物，且德曲妥珠单抗长期使用会产生副作用。

细胞死亡分为意外死亡和调控细胞死亡（RCD），RCD 包括细胞凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）等。研究发现，ADR 可同时触发多种 RCD 途径，引发心脏毒性。近年来，天然产物因其来源广泛、成本低、药理活性多样，在对抗 ADR 诱导的心脏毒性方面展现出巨大潜力，成为研究热点。

ADR 诱导心脏毒性中 RCD 的作用机制

1. 细胞凋亡：细胞凋亡是 ADR 诱导心脏毒性中研究最为深入的 RCD 途径。ADR 进入心肌细胞后，其蒽醌结构会被催化为半醌代谢物，产生大量活性氧（ROS）。同时，心肌细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）水平升高，促进线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致线粒体释放细胞色素 c，形成凋亡小体，激活半胱天冬酶 3（caspase 3），最终引发细胞凋亡。此外，ADR 还能激活热休克因子 1，增强热休克蛋白 25 在心脏中的积累，进而激活 p53，上调促凋亡蛋白 Bax 的转录。
   ADR 还可通过死亡受体激活细胞凋亡的外源性途径。研究表明，ADR 处理后，心肌细胞中肿瘤坏死因子受体（TNFR）1、Fas、DR4 和 DR5 等死亡受体在 mRNA 和蛋白质水平均显著增加，招募 caspase 8，激活 caspase 3，加速细胞凋亡。
2. 自噬：自噬是一种高度保守的细胞分解代谢过程，在 ADR 诱导的心脏毒性中，自噬的变化存在争议。一方面，ADR 可降低腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的基础磷酸化水平，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，抑制自噬；同时，ADR 还会损害溶酶体酸化和功能，阻断自噬通量。另一方面，有研究发现 ADR 能显著增加心肌细胞的自噬通量，这种矛盾现象可能与自噬阶段、ADR 剂量和作用时间等因素有关。
3. 铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式。在 ADR 诱导的心脏毒性中，线粒体依赖性铁死亡起关键作用。谷胱甘肽过氧化物酶 4（Gpx4）是铁死亡的主要调节因子，ADR 可下调 Gpx4 的 mRNA 和蛋白质水平，增加线粒体中的脂质过氧化物，引发铁死亡。此外，ADR 还会通过插入线粒体 DNA（mtDNA），降低 5'- 氨基乙酰丙酸合酶 1（5'-ALAS）的丰度，影响铁的利用，形成 ADR-Fe 复合物，触发铁死亡和心脏毒性。核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）在铁死亡中也发挥着重要作用，但其在 ADR 诱导的心脏毒性中的作用存在差异，可能与它在不同代谢途径中的多面性有关。
4. 坏死性凋亡：ADR 可触发坏死性凋亡，这是一种程序性坏死。肿瘤坏死因子（TNF）受体招募由 TNFR1 相关死亡结构域（TRADD）蛋白和受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）组成的早期复合物，RIPK1 和 RIPK3 形成坏死小体复合物，激活混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL），使其磷酸化并寡聚化，迁移到质膜，诱导细胞坏死性凋亡。在 ADR 处理的小鼠中，RIP3 可通过磷酸化或氧化激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II，触发 mPTP 开放和心肌坏死性凋亡。研究表明，抑制 RIP1 介导的坏死性凋亡可减轻 ADR 诱导的心脏毒性，提示坏死性凋亡的关键分子可能是潜在的治疗靶点。
5. 焦亡：焦亡是一种由 gasdermin 介导的细胞溶解性程序性死亡。ADR 可增加 gasdermin D（GSDMD）的 N 端结构域（GSDMD-N）和促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β 的水平，导致原代心肌细胞焦亡。ADR 不仅能间接激活炎性半胱天冬酶调节 GSDMD-N 的产生，还能直接与 GSDMD 结合，促进焦亡。此外，ADR 还可诱导 caspase 3 激活，触发 GSDME 依赖性焦亡，Bnip3 介导的 caspase 3/GSDME 信号通路参与了 ADR 诱导的心脏毒性。

针对 ADR 诱导心脏毒性靶向调控细胞死亡的天然产物

1. 多酚类：多酚是植物中广泛存在的化合物，在预防和治疗慢性疾病方面具有重要作用。白藜芦醇（resveratrol）是一种存在于葡萄和红酒中的多酚，对 ADR 诱导的心脏毒性具有保护作用。它可通过调节 SIRT1、p53、AMPK 等信号通路，抑制细胞凋亡；同时，在自噬调节方面具有双重作用，既能抑制自噬，也能通过激活 AMPK 促进自噬。此外，白藜芦醇还可通过上调 p62-Nrf2/HO-1，阻断线粒体 ROS 的过度产生和铁死亡。姜黄素（curcumin）是姜黄中的重要多酚，可降低 ADR 诱导的细胞凋亡，调节 14-3-3γ 蛋白，改善线粒体功能；同时，抑制焦亡和自噬，通过调节 Akt/mTOR 信号通路，部分逆转 ADR 引起的 NLRP3、caspase 1 和 IL-18 的变化。此外，丹酚酸 A（Salvianolic acid A）、丹酚酸 B、鞣酸（tannic acid）等多酚类物质也能通过抑制细胞凋亡，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。
2. 黄酮类：黄酮类化合物广泛存在于水果和蔬菜中，具有低毒、生物活性高的特点。木犀草素（luteolin）可降低 Bax、cleaved caspase 3 和 caspase 9 的水平，增加 Bcl-2 的水平，保护心肌细胞免受 ADR 诱导的心脏毒性。黄芩素（baicalein）、白杨素（chrysin）、芹菜素（apigenin）等黄酮类物质也通过抑制心肌氧化应激和细胞凋亡，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。此外，二氢杨梅素（dihydromyricetin）、菠菜甾醇（spinacetin）等可通过激活 AMPK/mTOR 轴，诱导自噬，抑制 ADR 诱导的心脏毒性；而芦丁（rutin）则通过抑制过度自噬，对抗 ADR 诱导的心力衰竭。染料木黄酮（genistein）、大豆苷元（daidzein）、葛根素（puerarin）等异黄酮类物质也能通过调节细胞凋亡、自噬和焦亡，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。
3. 萜类：萜类是地球上最大的一类小分子天然产物。积雪草酸（Asiatic acid）、熊果酸（Ursolic acid）等五环三萜类化合物可通过激活 Akt 信号通路，抑制氧化损伤和细胞凋亡，保护心脏功能。科罗索酸（Corosolic acid）可激活 AMPKα2-mTORC1 信号通路，促进自噬体形成和自噬溶酶体降解，恢复自噬通量，预防 ADR 诱导的心脏毒性。β- 石竹烯（β-Caryophyllene）、姜烯（curdione）、橙花叔醇（nerolidol）等倍半萜类，香叶醇（geraniol）、香茅醛（citronellal）等单萜类，以及丹参酮 IIA（Tanshinone IIA）、银杏内酯 B（Ginkgolide B）等二萜类化合物，均能通过抑制细胞凋亡，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。
4. 生物碱类：生物碱是植物来源的重要天然药物。石蒜碱（lycorine）、苦参碱（matrine）等可通过抑制心肌细胞凋亡，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。黄连素（Berberine）是一种代表性的异喹啉生物碱，可通过调节 Sirt3、SIRT1 等信号通路，抑制细胞凋亡，保护心脏免受 ADR 损伤。此外，莲子心碱（lotusine）、吴茱萸碱（Rutaecarpine）等生物碱也能通过抑制细胞凋亡和氧化应激，对抗 ADR 诱导的心脏毒性。
5. 其他：除上述化合物外，补骨脂啶（psoralidin）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等也具有保护心脏免受 ADR 诱导的心脏毒性的作用。EGCG 可减轻细胞凋亡、铁死亡，激活适应性自噬，保护心肌细胞。隐丹参酮（Cryptotanshinone）、大黄酚（chrysophanol）、β-LAPachone 等也能通过调节细胞凋亡和自噬，减轻 ADR 诱导的心脏毒性。

未来研究方向与展望

1. 联合治疗与药物递送系统：目前，针对 ADR 诱导的心脏毒性的天然产物研究主要集中在单体，未来应加强对复合药物的研究。多种天然产物联合使用，或与纳米技术等结合，开发靶向多个过程的药物递送系统，有望提高治疗效果，克服天然产物应用的局限性。
2. 非编码 RNA 的作用：非编码 RNA 与多种生命过程密切相关，在 ADR 诱导的心脏毒性中也发挥着重要作用。未来应深入研究天然产物与非编码 RNA 之间的关系，探索其作为治疗靶点和生物标志物的潜力，为 ADR 诱导的心脏毒性的治疗和诊断开辟新领域。
3. 临床研究：虽然天然产物在动物模型中对 ADR 诱导的心脏毒性具有良好的保护作用，但目前临床研究较少。未来需要开展更多可靠的临床研究，如随机对照试验，为天然药物在临床治疗 ADR 诱导的心脏毒性中的应用提供有力证据，推动其临床转化。

结论与讨论

ADR 诱导的心脏毒性在肿瘤治疗中较为常见且难以避免。众多天然产物在临床前研究中表现出对 ADR 诱导的心脏毒性的良好保护作用，其作用机制涉及调节多种 RCD 途径和相关信号通路。然而，在将天然产物成功应用于临床治疗之前，还需要进行大量的研究工作。

自噬在疾病发展的不同阶段具有不同的作用，呈现出时间依赖性。例如，在短期饥饿时，持续的自噬会增强细胞凋亡；而在长期饥饿时，自噬则具有促存活作用。在肾脏缺血再灌注损伤的修复阶段，早期抑制自噬会加重肾功能障碍，而后期抑制自噬则可减轻肾脏损伤。此外，棕榈酸（PA）、蜂胶等对自噬具有双重调节作用，其作用可能与对细胞内 ROS 水平的影响有关。不同浓度的 ROS 可促进或抑制细胞自噬，生理水平的 ROS 可激活自噬，促进细胞存活；而高水平的 ROS 则会导致细胞氧化损伤和死亡，抑制自噬并促进细胞凋亡。

总之，对天然产物在 ADR 诱导的心脏毒性中作用的研究，丰富了人们对该疾病防治的认识。未来，随着研究的不断深入，有望开发出更有效的治疗策略，为癌症患者提供更好的治疗选择。