探秘肺功能衰退的遗传密码：多基因位点与 COPD 的关联新发现

《Scientific Reports》：Genome wide interaction study of genetic variants associated with lung function decline

为探究遗传因素对肺功能衰退及慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影响，研究人员开展相关研究，发现多个相关基因位点，意义重大。

　　### 肺功能衰退研究：开启探索 COPD 遗传奥秘的新征程
在人体的生命活动中，呼吸就像一台永不停歇的引擎，为身体提供源源不断的动力。肺功能的正常与否，直接关系着人们的健康和生活质量。然而，随着年龄增长，以及受到遗传、环境等因素的影响，肺功能可能逐渐衰退，其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）就是一种常见且危害极大的肺部疾病。目前，虽然已经知道一些遗传变异与肺功能衰退和 COPD 有关，但其中的因果关系还不明确。而且，吸烟被公认为是导致肺功能快速下降和 COPD 发展的重要因素，可不同人对吸烟的敏感程度差异很大，这背后基因的作用以及基因与吸烟等环境因素的相互作用，依旧是个未解之谜。为了揭开这些谜团，来自韩国的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员利用韩国基因组与流行病学研究（KoGES）中两个社区队列的数据，开展了全基因组相互作用研究（GWIS） 。他们收集了参与者的遗传信息，通过肺功能测试（PFT）获取肺功能数据，并详细记录了吸烟史等信息。同时，运用线性混合模型等方法，全面分析遗传变异与肺功能之间的关联，以及这些变异如何根据吸烟状况和吸烟量影响肺功能。

研究成果

1. 基线患者特征：研究共纳入 8554 名参与者，其中男性占 57.1%，女性占 52.9%，平均年龄 52.1 岁。从不吸烟者占 60%， former smokers 占 15.4%，current smokers 占 24.6%。在基线时，有 738 名受试者（8.6%）被观察到患有 COPD ；在 12 年的随访期内，又有 10.8%（n = 844）的患者患上 COPD。
2. 吸烟对肺功能衰退的影响：研究发现，男性和女性的肺功能衰退速度存在显著差异。男性每年第一秒用力呼气容积（FEV₁）下降幅度比女性更快，分别为 41.73 mL 和 33.36 mL。而且，在男性中，current smokers 的 FEV₁年度下降速率最快，达到 46.3 mL，明显高于 healthy never smokers 和 former smokers。这表明吸烟对肺功能的损害作用十分明显。
3. 全基因组相互作用研究：研究人员对 FEV₁/FVC 比值进行 GWIS 分析，发现 89 个与 FEV₁/FVC 在全基因组显著水平相关的单核苷酸多态性（SNP）位于 4 号染色体的 FAM13A 附近。其中，与 FEV₁/FVC 关联最强的是 rs2446304 SNP。进一步研究发现，某些 SNP 与较低的 FEV₁/FVC 值相关，并且随着时间推移，肺功能下降更快。
4. 基因 - 时间相互作用对 FEV₁/FVC 的影响：研究确定了与肺功能下降在 SNP - 时间相互作用中关联最强的两个 SNP，分别是位于 DNAH11 内的 rs75679995 和靠近 AADAT 及 MFAP3L 的 rs9991425。这些 SNP 所在区域可能影响相关基因的表达，进而影响肺功能。例如，rs75679995 的次要等位基因 G 对时间相互作用的增量有负面影响，会导致肺功能快速下降。
5. 在 GENIE 队列中的验证：研究人员在 GENIE 队列中对最显著的 SNP 进行验证，但遗憾的是，在 KARE 数据中发现的与肺功能下降相关的易感位点，在 GENIE 研究中未得到重复验证。这可能是由于两个队列的患者特征不同，KARE 数据基于城乡社区人群，而 GENIE 数据的参与者是接受定期健康筛查和常规医疗护理的人群，存在选择偏倚。

研究意义与展望

这项研究首次在韩国人群中探讨了基因 - 时间相互作用在肺功能下降中的作用，为 COPD 的发病机制和进展提供了新的见解。研究发现的 FAM13A、DNAH11、AADAT 等基因区域，可能参与基因 - 环境相互作用，为后续研究指明了方向。然而，该研究也存在一些局限性，如 COPD 的定义基于支气管扩张剂使用前的数据，未进行体外功能分析等。未来还需要更大规模的研究来进一步验证这些发现，深入探究基因与环境因素相互作用的机制，为 COPD 的早期诊断和干预提供更有力的依据。

总的来说，这项研究在肺功能衰退和 COPD 遗传因素的研究道路上迈出了重要一步，虽然前方还有很多未知，但它为后续研究点亮了一盏明灯，有望在未来为改善肺部健康带来新的突破和希望。