脂质 - COF 纳米颗粒驱动的化疗、化学动力学疗法和肿瘤饥饿疗法三重协同增强乳腺癌治疗效果

《Scientific Reports》：Triple synergistic enhancement of breast cancer treatment via chemotherapy, chemodynamic therapy, and tumor starvation therapy driven by lipid-COF nanoparticles

为解决乳腺癌治疗难题，研究人员开发 Cur/Gox@LCOF 纳米系统，该系统有良好疗效与生物相容性。

　　乳腺癌作为全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率持续攀升。在 2020 年，全球新诊断的乳腺癌病例高达 226 万例，首次超越肺癌成为发病率最高的癌症类型。乳腺癌的病理特征复杂且具有显著的异质性，不仅发病率高，还严重威胁着女性的健康。当前，虽然手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方法被广泛应用，但这些方法存在严重的局限性，比如严重的毒副作用、多药耐药性、肿瘤复发和转移等问题，极大地阻碍了治疗效果，降低了患者的生活质量。因此，开发疗效更好、毒性更低的创新治疗策略成为推动乳腺癌治疗发展、改善患者预后的关键。

在此背景下，锦州医科大学附属第一医院、台州学院药学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们设计并开发了一种级联铜基金属有机框架（nMOFs）纳米药物递送系统（Cur/Gox@LCOF），旨在通过化学动力学疗法（CDT）、化疗和饥饿疗法实现三重协同抗肿瘤效应。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在材料表征方面，使用 X 射线粉末衍射（XRD）分析材料的晶体结构，通过透射电子显微镜（TEM）观察形态和粒径，利用动态光散射（DLS）测量流体动力学直径和 zeta 电位；在检测分析上，采用 MTT 法评估细胞活力，运用荧光探针检测细胞内活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）水平，还通过体内实验建立小鼠肿瘤模型评估抗肿瘤效果 。

研究结果如下：

• 形态结构表征：通过 XRD、TEM 和 DLS 等技术对 Cur/Gox@LCOF 进行表征。XRD 分析确认了 COF 的成功合成，TEM 和 DLS 结果显示 Cur/Gox@LCOF 呈均匀球形，平均粒径约 80nm，表面电荷为 - 6.33mV，这表明其具有良好的胶体稳定性。此外，通过标准曲线测定，姜黄素（Cur）和葡萄糖氧化酶（GOx）的载药效率分别为 4.52% 和 8.98%，展现出较高的载药能力。
• 稳定性和药物释放研究：在模拟生理条件下，Cur/Gox@LCOF 在 4℃和 37℃时均表现出良好的稳定性，且能显著提高 Cur 的稳定性。在药物释放实验中，该系统呈现出 pH 响应性释放特性，在 pH 5.0 的酸性条件下，Cur 和 GOx 的释放量明显高于 pH 7.4 的生理条件，这有助于实现肿瘤微环境的靶向药物释放。
• GSH 和 MB 消耗实验：利用 5,5’- 二硫代双 (2 - 硝基苯甲酸)（DTNB）试剂评估发现，Cur/Gox@LCOF 在酸性条件下（pH 5.0）具有高效的 GSH 消耗能力。同时，以亚甲基蓝（MB）为指示剂的实验表明，Cur/Gox@LCOF 能够有效催化 Fenton 反应，促进?OH 的生成，增强化学动力学治疗（CDT）的效果。
• 体外细胞毒性和细胞摄取：体外实验以 4T1 细胞为模型，结果显示 Cur/Gox@LCOF 对癌细胞具有显著的抑制作用，其细胞活力在所有实验组中最低，证明了 CDT、化疗和饥饿疗法的协同治疗效果优于单一疗法。通过利用 Cur 的绿色荧光特性观察发现，4T1 细胞对 Cur/Gox@LCOF 的摄取率较高，且随着时间逐渐积累。
• 细胞内 ROS 和 GSH 的测定：使用 DCFH-DA 探针检测发现，Cur/Gox@LCOF 能够有效刺激细胞内 ROS 的生成。同时，通过单溴二胺（mBBr）定量分析细胞内 GSH 水平，结果表明 Cur/Gox@LCOF 能持续消耗细胞内的 GSH，且 GSH 水平的变化与细胞活力和 ROS 积累密切相关。
• 体内抗肿瘤疗效：在 4T1 荷瘤小鼠模型中，Cur/Gox@LCOF 治疗显著抑制了肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期。治疗 14 天后，该组小鼠的肿瘤体积和平均肿瘤重量最小；在 60 天的观察期内，其生存率明显高于其他组。组织病理学分析也证实了 Cur/Gox@LCOF 能够诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。
• 体内毒性研究：通过溶血试验、主要器官组织学检查、血常规和血清生化指标分析评估 Cur/Gox@LCOF 的生物相容性。结果显示，该系统的溶血率低于 5.0%，且对血常规、血清生化指标以及主要器官的组织形态均无显著影响，表明其具有良好的生物相容性和安全性。

研究结论与讨论部分指出，Cur/Gox@LCOF 整合了化疗、CDT 和肿瘤饥饿疗法的协同作用，通过释放 GOx 催化葡萄糖氧化产生过氧化氢，进而生成羟基自由基，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，Cur 的加入不仅增强了细胞凋亡活性，还具有抗氧化和抗炎作用，有助于调节肿瘤微环境。这种多模式治疗策略有效克服了单一疗法的局限性，显著提高了抗肿瘤疗效。此外，该纳米系统还展现出良好的生物相容性，为癌症治疗提供了一种有前景的选择。未来研究可进一步优化其设计，如引入肿瘤特异性靶向配体，以提高靶向性和治疗效果，并探索其在多种癌症类型中的临床应用潜力，评估在大型动物模型中的长期效果，推动其向临床转化。