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三阴性乳腺癌（TNBC）预后差，现有预测指标不理想。研究人员开展前瞻性研究，动态监测 130 例早期 TNBC 患者化疗前后及随访期的循环肿瘤 DNA（ctDNA）。结果显示 ctDNA 可分层复发风险，该研究为 TNBC 治疗决策提供依据。
三阴性乳腺癌（TNBC），作为乳腺癌中最为 “凶悍” 的亚型，一直是癌症研究领域的 “硬骨头”。其五年总生存率（OS）在局部和远处转移疾病中分别仅为 66% 和 13%，早期 TNBC（eTNBC）从诊断到远处转移的中位时间仅仅 24 个月，转移性 TNBC 患者的中位 OS 也只有约 14 个月。尽管当前标准疗法能使大部分（约 70%）eTNBC 患者获得临床治愈，但复发的阴影始终笼罩着患者，成为他们沉重的心理负担。
目前，新辅助化疗（NAC）联合或不联合免疫疗法虽被视为评估 eTNBC 患者全身治疗反应和个体复发风险的有效手段，病理完全缓解（pCR）患者的生存情况也相对较好，但 pCR 并非预测 eTNBC 患者预后的完美指标。例如，部分小叶型或临床淋巴结阳性的 eTNBC 患者，即便达到 pCR，其 4 年无病生存率（DFS）也不尽人意；而未达到 pCR 的患者，仍有较高的 5 年无事件生存率（EFS）/DFS。因此，如何精准识别 eTNBC 患者的复发风险，成为亟待解决的临床难题。
在此背景下，来自中山大学孙逸仙纪念医院等 9 家国内医院的研究人员，开展了一项前瞻性、纵向、动态监测 ctDNA 的研究，相关成果发表在《Nature Communications》杂志上。
为开展此项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了 130 例 II - III 期 eTNBC 患者不同时间点的血液样本和肿瘤组织样本。在基因检测上，运用特定试剂盒分别提取基因组 DNA 和游离 DNA（cfDNA） ，构建测序文库后，使用定制的 1021 基因 panel 进行深度测序。数据分析时，通过多种生物信息学工具进行变异检测、过滤及拷贝数变异分析，同时利用统计分析方法构建模型、评估预后相关性。
研究结果如下：
- 患者临床病理特征和 ctDNA 特征：130 例女性患者接受 NAC 及手术，中位年龄 44 岁，中位随访 24.2 个月。多数患者为 II 期（80.8%）和临床淋巴结阳性（56.2%），33.9% 的患者达到 pCR。对肿瘤组织和血液样本测序后发现，肿瘤组织样本中检测到多种基因变异，基线血液样本中 78.7% 的患者可检测到 ctDNA，且基线 ctDNA 阳性与高 Ki67（≥50%）显著相关12。
- NAC 后动态 ctDNA 反应：NAC 后，ctDNA 阳性率从 79% 急剧降至 23%，浓度也显著下降。ctDNA 阴性患者更易达到 pCR 或更高的 Miller - Payne 分级，表明对 NAC 的局部和全身反应更好。此外，术后 ctDNA 阳性率进一步降至 16.9%，说明手术可降低 ctDNA 阳性率34。
- 治疗不同时间点的 ctDNA 状态与 TNBC 预后：基线 ctDNA 阳性患者的无事件生存期（EFS）和远处无复发生存期（DRFS）有更差的趋势，但差异无统计学意义。不过，基线 ctDNA 阴性的患者无远处转移。而 NAC 后（术前）和术后 ctDNA 阳性均与更差的 EFS 和 DRFS 显著相关，但术后 ctDNA 预测转移的敏感性仅 50%，提示需更综合的方法评估 eTNBC 预后56。
- 更高基线 ctDNA 阈值更好地分层 eTNBC 患者的预后：构建 ROC 模型确定基线 ctDNA 的最佳临界值为 1.1% 最大变异等位基因频率（MVAF）。高于该阈值的患者 EFS 和 DRFS 更差，且该阈值的敏感性和 AUC 优于无阈值的单一时间点检测。在外部验证中也得到类似结果78。
- 系统肿瘤负荷结合对 NAC 的病理反应识别不同复发风险的 TNBC：整合基线和术后 ctDNA 结果构建系统肿瘤负荷模型，高系统肿瘤负荷患者的 EFS 和 DRFS 明显更差，且该模型在多变量 Cox 模型中具有独立预后价值。结合系统肿瘤负荷和病理反应，可进一步细化预后分层，识别出高风险和低风险患者亚组910。
- 术后微小残留病（MRD）监测先于临床影像学检测复发：术后 ctDNA 阳性代表 MRD 存在，与更差的预后相关。对患者进行纵向监测，MRD 阴性患者的 EFS 和 DRFS 显著更好。MRD 监测对远处复发的监测更有效，且多数复发患者在临床复发前 MRD 已呈阳性，中位提前时间为 3.4 个月1112。
研究结论和讨论部分指出，该研究是目前 eTNBC 患者管理过程中规模较大的系统性 ctDNA 分析。研究表明，基线 ctDNA 阈值和系统肿瘤负荷模型有助于分层 eTNBC 患者的复发风险，纵向 ctDNA MRD 具有独立预后价值。结合系统肿瘤负荷和 pCR 状态，可精准识别不同复发风险的患者，为未来 eTNBC 治疗升级或降级试验提供指导。不过，该研究存在样本量较小、随访期较短等局限性。总体而言，这些研究成果为 eTNBC 的精准治疗开辟了新方向，具有重要的临床意义和潜在应用价值，有望推动 eTNBC 治疗策略的进一步优化 。
