许琛琦组合作揭示免疫检查点LAG3活化新机制及其临床应用前景

　　

3月17日，国际学术期刊Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）许琛琦研究组与上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组及百济神州沈志荣团队的合作研究成果：“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”。该研究首次阐明了免疫检查点LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了基于功能性生物标志物的疗效预测体系，为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。

免疫检查点是T细胞表面的抑制性受体，肿瘤可通过激活这些受体来抑制T细胞功能，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂可解除这种抑制作用，激活机体的抗肿瘤免疫响应，相关研究曾获2018年诺贝尔生理学或医学奖。继PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向药物于2023年获得美国FDA批准上市，成为第三个获批的免疫检查点药物，标志着肿瘤免疫治疗的又一次重要进展。与其他免疫检查点疗法类似，LAG3免疫疗法的临床响应率仍然不高，仅有部分患者从中获益。如何精准筛选可能获益的患者群体成为当前急需突破的临床瓶颈。破解这一难题需要对LAG3的作用机制有深入的认识。然而，自1990年LAG3被发现以来，其配体结合如何触发LAG3受体活化的分子机制一直不清楚，成为困扰该领域多年的关键科学问题。

为探究LAG3受体的激活机制，研究团队利用蛋白质谱技术对LAG3蛋白的翻译后修饰（PTM）进行系统分析，发现LAG3受体结合配体后，其K498位点发生快速多泛素化修饰。这种泛素化修饰不会介导LAG3的降解，反而对LAG3的功能具有关键作用。深入研究发现，这一泛素化修饰是开启LAG3免疫抑制功能的分子开关。LAG3近膜区富含碱性残基信号基序（Basic residue Rich Sequence，又称BRS基序），紧随其后的是关键信号域FSALE以及泛素化位点。在静息状态时，LAG3的胞内关键信号域被埋藏在细胞膜中，从而隔离信号的转导过程；当配体与LAG3受体结合后，泛素化修饰可促使LAG3胞内信号域从细胞膜中释放出来，从而有效激活LAG3的免疫检查点功能（图1）。这种由泛素化介导的"埋藏-释放"动态调控机制，揭示了一种全新的受体活化方式。

基于上述LAG3激活机制的发现，研究团队开发出了一种新型的疗效预测生物标志物。结果表明，这种表征LAG3受体激活状态的功能性生物标志物（Functionality Biomarker）较传统的单一表征LAG3表达的生物标志物（Expression Biomarker）具有显著的优势：在临床研究中，功能性生物标志物能够准确区分治疗获益人群，其表达水平在获益组较非获益组升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，传统表达生物标志物仅显示出6.5倍的差异且无统计学意义。

综上，该研究不仅揭示了泛素化介导的LAG3动态调控新机制，还开发了新型的疗效预测生物标志物，为基于LAG3的免疫检查点阻断疗法提供了新的思路和临床应用前景。这项工作是BRS基序生物学功能的又一重要案例。许琛琦研究组长期研究BRS介导的近膜静电调控网络，发现约70%的人类单跨膜蛋白的胞内近膜区含有BRS基序，其中包括重要的免疫受体TCR、BCR、CD28、LAG3、PD-L1、IL7R等。带正电的BRS基序可以与细胞膜上的酸性磷脂和蛋白质中的酸性残基或者芳香族残基发生静电相互作用，离子和膜物理化学性质等环境因素可以调控这些相互作用，从而在膜附近形成动态的静电网络。目前许琛琦和合作者已经证明BRS基序可以调控免疫受体的磷酸化、泛素化、液液相分离、机械信号转导等过程。详细内容见https://xulab.sibcb.ac.cn/，代表性论文包括Cell 2008, Nature 2013, Cell Res 2017, Nat Struc Mol Biol 2017, Cell 2020, Immunity 2024等。

上海科技大学生命学院博士后姜勇、2025届博士毕业生戴安冉、2022级博士研究生黄雨薇、分子细胞卓越中心李华副研究员与美国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作者。上海科技大学常任副教授王皞鹏、分子细胞卓越中心许琛琦研究员、美国匹兹堡大学医学院Dario A.A. Vignali教授、北京肿瘤医院孔燕教授以及百济神州沈志荣博士为论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士生杨皓晨、任正旭、薛蛮蛮参与研究工作。该项工作获得国家自然科学基金、科技部、中国科学院、上海市科委以及科学探索奖、尚思探索学者基金会的项目资助，该研究得到分子细胞卓越中心分子生物学技术平台，以及蛋白质科学研究（上海）设施（https://cstr.cn/31129.02.NFPS）核磁共振系统（https://cstr.cn/31129.02.NFPS.NMRSystem）工作人员的技术支持和协助，特别是在数据收集与分析方面。

图1 免疫检查点LAG3受体的激活机制示意图

文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0