YTHDF2：口腔鳞状细胞癌治疗新靶点的关键发现

《Scientific Reports》：YTHDF2 promotes the metastasis of oral squamous cell carcinoma through the JAK-STAT pathway

为探究口腔鳞状细胞癌（OSCC）转移机制，研究人员聚焦 YTHDF2，发现其促癌作用，或成潜在诊疗标记。

　　口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma，OSCC）是全球范围内常见的口腔癌症，与吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒感染等因素密切相关。每年全球有超过 50 万新发病例和 17 万死亡病例，且预计到 2030 年发病率将进一步上升至 30%，新增病例达 108 万。然而，OSCC 早期诊断率低，多数患者确诊时已处于晚期并伴有淋巴结转移，5 年生存率仅约 50%。这主要是因为 OSCC 的局部复发和远处转移问题尚未得到有效解决，因此，探寻其复发和转移的分子机制并找到新的治疗靶点成为当前研究的关键。

西南医科大学附属口腔医院等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。研究发现，YTHDF2（一种 RNA 结合蛋白）在 OSCC 的发生发展中起到关键作用，它通过调节 JAK-STAT 信号通路促进 OSCC 的增殖和转移，这一发现为 OSCC 的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是收集临床样本，从西南医科大学附属口腔医院选取 59 例鳞状细胞癌组织样本和 20 例癌旁组织样本；二是进行免疫组化染色（IHC staining），用以检测 YTHDF2 在组织中的表达情况；三是开展细胞实验，对 SCC9 细胞进行转染等操作；四是进行转录组测序，分析 YTHDF2 基因沉默后细胞的基因表达变化；五是运用生物信息分析，从 TCGA 数据库获取数据进行相关分析。

下面来详细看看研究结果：

1. YTHDF2 表达与 OSCC 预后的关系：研究人员分析多种癌症组织中的 YTHDF2 表达水平，发现其在包括 OSCC 在内的 13 种癌症组织中呈上调状态。在 OSCC 组织中，YTHDF2 表达显著高于正常组织，且高表达与肿瘤分级、临床分期以及淋巴结转移相关。通过构建 Kaplan-Meier 曲线和进行 ROC 曲线分析，结果表明 YTHDF2 高表达的患者生存时间短，其表达水平可作为 OSCC 诊断的潜在标记。
2. YTHDF2 对 OSCC 细胞功能的影响：为探究 YTHDF2 对 OSCC 细胞功能的影响，研究人员合成 3 种靶向 YTHDF2 的 siRNA 并转染至 SCC9 细胞。实验结果显示，YTHDF2 基因沉默后，SCC9 细胞的增殖、迁移和侵袭能力均显著下降，这表明 YTHDF2 在促进 OSCC 细胞的生长和侵袭方面具有重要作用。
3. YTHDF2 调控 OSCC 的潜在机制：对 YTHDF2 基因沉默的细胞和对照细胞进行转录组测序，研究人员发现共有 1621 个差异表达基因。其中，STAT1 和 STAT2 显著上调，同时 GO 分析和 KEGG 分析显示，YTHDF2 参与了细胞增殖、炎症反应等关键过程，且 YTHDF2 基因沉默后，JAK-STAT 等多条信号通路发生改变。此外，OSCC 组织中 STAT3 表达增加，且 YTHDF2 与 JAK2、STAT3 表达呈正相关，这表明 JAK-STAT 信号通路可能是 YTHDF2 调控 OSCC 行为的潜在机制。
4. YTHDF2 通过 JAK-STAT 通路促进 OSCC 进展：研究人员进一步分析 YTHDF2 基因沉默后 SCC9 细胞中 JAK2 和 STAT3 的蛋白表达，发现磷酸化的 JAK2 和 STAT3 水平显著下降。在挽救实验中，用 STAT3 激活剂 Colivelin 处理 YTHDF2 基因沉默的 SCC9 细胞，结果显示细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强。这证实了 YTHDF2 通过 JAK-STAT 通路调控 OSCC 细胞的行为。

研究结论表明，YTHDF2 在 OSCC 中显著高表达，且与患者的临床分期、病理分级和生存时间密切相关。YTHDF2 通过正向调节 JAK-STAT 信号通路，促进 OSCC 的增殖、转移和侵袭，有望成为 OSCC 诊断和治疗的潜在预后标记物。不过，该研究存在一定局限性，缺乏体内验证和长期监测。未来研究可通过构建异种移植模型等方法，进一步验证 YTHDF2 在 OSCC 中的作用，探索抑制 YTHDF2 的治疗效果，为 OSCC 的临床治疗提供更坚实的理论依据和潜在的治疗靶点。<