头孢霉素对产超广谱 β- 内酰胺酶（ESBL）细菌的抗菌活性研究：体外试验的新发现

《Scientific Reports》：Antimicrobial activity of cephamycins and β-lactam/β-lactamase inhibitors against ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae under standard and high bacterial inocula

研究人员为探索治疗产 ESBL 细菌感染的新方案，研究头孢霉素等抗菌活性，发现其体外有效但高菌量有局限。

　　在细菌耐药问题日益严峻的当下，产超广谱 β- 内酰胺酶（Extended-spectrum β-lactamase，ESBL）的肠杆菌科细菌不断涌现并传播 ，这使得碳青霉烯类药物成为治疗这类细菌感染的常用选择。然而，碳青霉烯类药物的大量使用又引发了新的担忧，其消耗量的不断上升可能导致耐药病原体加速出现。因此，寻找能替代碳青霉烯类药物的抗菌方案迫在眉睫，这不仅有助于治疗产 ESBL 细菌感染，还能减缓耐药病原体的产生。

为了解决这一难题，来自韩国三星昌原医院、成均馆大学医学院、庆北国立大学医院等机构的研究人员开展了一项关于头孢霉素（Cephamycins）和新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂组合对产 ESBL 大肠杆菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）分离株体外抗菌活性的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是细菌分离技术，从韩国国立病原体保藏中心（KNUH-NCCP）获取了 48 株大肠杆菌和 68 株肺炎克雷伯菌临床分离株，这些菌株来自三家韩国医院 2023 年 1 月至 5 月间的临床样本。接着通过自动抗菌药敏试验（VITEK 2）和纸片扩散法筛选出 30 株产 ESBL 表型的菌株，并利用 Xpert Carba-R 检测和 PCR 扩增技术对相关耐药基因进行检测。对于抗菌药敏试验，部分药物的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）通过自动抗菌药敏试验测定，而头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢以及部分新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂组合的 MIC 则采用微稀释法在标准（10⁵CFU/mL）和高（10⁷CFU/mL）菌量下测定。时间杀菌试验则选取了两株对头孢霉素敏感的产 ESBL 大肠杆菌分离株，分别在标准和高菌量下进行实验，通过在不同时间点对细菌进行计数来绘制时间杀菌曲线。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 细菌分离株的药敏情况：在 116 株大肠杆菌和肺炎克雷伯菌血液分离株中，多数对厄他培南、亚胺培南、阿米卡星等药物敏感，且所有碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯菌。30 株产 ESBL 表型的菌株中，排除 1 株既产 ESBL 又耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌后，对 29 株产 ESBL 分离株进行研究，发现超过 80% 的分离株对头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢、头孢他啶 / 阿维巴坦、头孢吡肟 / 恩美他唑巴坦和亚胺培南 / 瑞来巴坦敏感，头孢洛扎坦 / 他唑巴坦对 62.1% 的产 ESBL 分离株有体外疗效12。
• 不同菌量下抗菌药物的活性：在高菌量下，头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢、头孢洛扎坦 / 他唑巴坦、头孢他啶 / 阿维巴坦、头孢吡肟 / 恩美他唑巴坦和亚胺培南 / 瑞来巴坦分别对 48.3%、75.9%、70.0%、0%、82.8%、100%、89.7% 的产 ESBL 分离株有体外疗效，同时还确定了不同药物的菌量效应频率3。
• 头孢霉素的杀菌效果：时间杀菌试验表明，标准菌量下，头孢霉素在 2 - 24 小时内可抑制细菌生长，但高菌量下，两株分离株在接触头孢霉素 12 小时后均出现细菌再生长现象4。

在研究结论和讨论部分，头孢霉素对产 ESBL 的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌临床分离株展现出较高的敏感性，在高菌量下也有一定疗效，其中头孢美唑和氟氧头孢在高菌量下仍保持较高活性，而头孢西丁的疗效下降较为明显。在 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂组合中，头孢他啶 / 阿维巴坦、头孢吡肟 / 恩美他唑巴坦和亚胺培南 / 瑞来巴坦在不同菌量下都表现出较强的活性，头孢洛扎坦 / 他唑巴坦在高菌量下疗效则大幅下降。这表明头孢霉素在治疗产 ESBL 感染方面有一定潜力，可作为碳青霉烯类药物的替代选择，纳入抗菌药物管理计划，减少碳青霉烯类药物的使用，从而保留其对更耐药病原体感染的疗效。但同时，头孢霉素也存在局限性，如氟氧头孢缺乏明确的 MIC 断点，头孢美唑对高 MIC 值的分离株疗效欠佳，因此建立更新的头孢霉素药敏断点至关重要。此外，菌量效应提示在选择抗菌药物治疗严重感染时，必须考虑细菌载量，这对指导临床经验性治疗高菌量感染具有重要意义。