JAK 抑制剂治疗类风湿关节炎：抑制炎症与血管生成的关键作用

《Scientific Reports》：Comparison of anti-inflammatory and anti-angiogenic effects of JAK inhibitors in IL-6 and TNFα-stimulated fibroblast-like synoviocytes derived from patients with RA

研究人员对比五种 JAK 抑制剂对类风湿关节炎（RA）滑膜组织中 IL-6 诱导炎症的抑制作用，发现其均有效，或具治疗潜力。

　　类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人痛苦的自身免疫性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏分子”，不断侵蚀着关节。患者常常会感到关节疼痛、肿胀，活动受限，严重影响日常生活和生活质量。在 RA 的发病过程中，滑膜组织异常增生、炎症肆虐，血管也像失控的藤蔓疯狂生长，也就是血管生成（Angiogenesis），这一系列变化最终导致关节被破坏。

目前，针对 RA 的治疗面临诸多挑战。虽然现有的一些治疗方法能在一定程度上缓解症状，但效果并不理想。血管生成作为 RA 治疗的关键靶点，引起了科研人员的广泛关注。Janus 激酶（JAK）抑制剂的出现，为 RA 的治疗带来了新的希望，然而，不同 JAK 抑制剂在滑膜组织中的抑制效果差异尚不明确。为了深入了解这些差异，来自日本神户大学医学院研究生院骨科和松原五月花医院骨科的研究人员展开了一项重要研究。

这项研究发表在《Scientific Reports》上，研究成果为 RA 的治疗提供了新的思路和方向。

在研究方法上，研究人员首先获取了 6 位接受全膝关节置换手术的 RA 患者的滑膜组织（样本队列来源）。随后，通过组织学分析，利用冰冻切片、染色等操作，评估滑膜组织的病理变化；采用免疫组化技术，使用荧光标记的抗体检测相关蛋白的表达；还对来自患者的成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）进行培养，在细胞实验中加入不同的 JAK 抑制剂和传统抗风湿药物（DMARDs）进行刺激，最后运用定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测炎症和血管生成相关因子的 mRNA 表达，以及蛋白质免疫印迹法（Western blot analysis）分析相关蛋白的表达水平。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• JAK 抑制剂抑制 RA 滑膜组织中的血管生成和 VEGF 表达：通过苏木精和伊红（HE）染色发现，使用 JAK 抑制剂的 JAKi 组与未使用的非 JAKi 组相比，滑膜组织的亚衬层和深层出现明显退变，淋巴细胞浸润和血管生成减少。Rooney 评分显示，JAKi 组增殖血管得分显著低于非 JAKi 组。免疫组化荧光染色也表明，JAKi 组 α - 平滑肌肌动蛋白（αSMA）和血管内皮生长因子（VEGF）的阳性区域和信号强度明显降低，这意味着 JAK 抑制剂能够有效抑制血管生成和 VEGF 表达。
• JAK 抑制剂抑制 IL-6 + sIL-6R 诱导的 ICAM1、VCAM1、VEGF、MCP1 和 MMP1 的 mRNA 表达：实验数据显示，在估计的血药浓度下，用 IL-6 和可溶性 IL-6 受体（sIL-6R）刺激时，任何一种 JAK 抑制剂都能抑制所有炎症和血管生成因子的表达，且随着剂量增加，这些因子的表达水平下降。而用肿瘤坏死因子 α（TNFα）刺激时，JAK 抑制剂对炎症和血管生成因子无明显抑制作用。此外，与传统 DMARDs 药物布西拉明（BUC）相比，除托法替尼（TOF）外，其他 JAK 抑制剂对炎症和血管生成因子的 mRNA 表达抑制作用更显著。
• JAK 抑制剂抑制 IL-6 + sIL-6R 诱导的 pSTAT1 和 pSTAT3 表达：蛋白质免疫印迹法分析结果表明，所有 JAK 抑制剂都能显著抑制磷酸化信号转导及转录激活蛋白 1（pSTAT1）和磷酸化信号转导及转录激活蛋白 3（pSTAT3）的水平，这说明 JAK 抑制剂可能是通过抑制 STAT1 和 STAT3 的磷酸化，来抑制 IL-6 诱导的炎症和血管生成因子。

在研究结论和讨论部分，研究人员确认 JAK 抑制剂在体外能有效抑制 RA 滑膜组织中的血管生成和 VEGF 表达，同时抑制 IL-6 诱导的炎症和血管生成因子。对比五种 JAK 抑制剂（TOF、巴瑞替尼 BAR、培非替尼 PEF、乌帕替尼 UPA 和非戈替尼 FIL）发现，它们在治疗 RA 方面均比安慰剂更有效，但具体疗效差异无统计学意义。与 TNFα 刺激不同，五种 JAK 抑制剂对 IL-6 诱导的炎症和血管生成因子均有抑制作用，且呈剂量依赖性。研究还对比了 JAK 抑制剂和传统 DMARDs 的抗炎和抗血管生成作用，发现 JAK 抑制剂作用机制不同，且可能具有更好的抗炎效果。

不过，该研究也存在一些局限性，如评估的人体滑膜组织样本量较小，药物史和病程等因素难以完全标准化，可能影响结果；同时，JAK 抑制剂的长期效果，尤其是副作用方面的研究还不足。尽管如此，这项研究依然意义重大，它为后续进一步研究 JAK 抑制剂的详细药效学和长期临床结果奠定了基础，有望为 RA 的治疗带来更精准、更有效的方案，帮助众多 RA 患者减轻痛苦，提高生活质量。