质子泵抑制剂对 II - III 期结直肠癌辅助替加氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙疗效影响的新发现

《Scientific Reports》：A multicenter retrospective study evaluating the effect of proton pump inhibitors on adjuvant tegafur-uracil/leucovorin efficacy for stage II–III colorectal cancer

为探究质子泵抑制剂（PPIs）对 II - III 期结直肠癌（CRC）辅助替加氟尿嘧啶（UFT）/ 亚叶酸钙（LV）疗效影响，研究发现二者联用无显著负面影响。

　　结直肠癌（CRC）在全球范围内是发病率位居第三、死亡率位居第二的恶性肿瘤。手术虽为主要治疗手段，但 II - III 期患者术后复发率较高，因此术后辅助化疗对于降低疾病复发、提高患者总生存期至关重要。氟尿嘧啶类药物是常用的化疗方案，然而，质子泵抑制剂（PPIs）在老年人群中广泛使用，而多数 CRC 患者为老年人，很多确诊 CRC 的患者可能正在服用 PPIs。此前研究表明，PPIs 可能会降低辅助卡培他滨等化疗药物的疗效，但具体机制存在争议。基于此，来自日本多所大学和社区医院的研究人员开展了一项多中心回顾性研究，旨在探究 PPIs 对 II - III 期 CRC 患者辅助替加氟尿嘧啶（UFT）/ 亚叶酸钙（LV）疗效的影响。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用多中心回顾性研究方法，收集了 2013 年 1 月至 2018 年 6 月期间，7 家机构中年龄≥20 岁、新诊断为 II - III 期 CRC、接受了根治性手术且术后接受 UFT/LV 辅助化疗患者的病历资料。研究主要终点为 PPIs 使用组和未使用组之间无进展生存期（RFS）的差异，次要终点为总生存期（OS）的差异。研究排除了多种可能影响 UFT/LV 疗效的患者，如信息不完整、有氟嘧啶类药物治疗史等。

研究结果显示：

• 患者特征：最终纳入 396 例患者进行主要分析，患者中位年龄 68.0 岁，男性占 50.5% 。PPIs 使用组 84 例患者，使用的 PPIs 包括埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等1。
• 生存分析：在中位随访 5.71 年期间，两组共发生 93 例复发事件和 57 例死亡。PPIs 使用组和未使用组 5 年 RFS 率分别为 73.8%（95% 置信区间 [CI]，62.9 - 81.9%）和 77.1%（95% CI，72.0 - 81.4%）；5 年 OS 率分别为 86.0%（95% CI，76.1 - 92.0%）和 88.0%（95% CI，83.7 - 91.2%）。Cox 回归分析表明，两组在 RFS（风险比 [HR]，1.16；95% CI，0.72 - 1.87；P = 0.539）和 OS（HR，1.13；95% CI，0.62 - 2.06；P = 0.697）方面均无显著差异。敏感性分析结果类似，进一步验证了该结论234。
• 亚组分析：亚组分析显示，在 PPIs 使用组和未使用组中，均未发现与 RFS 或 OS 相关的因素。同时，回归模型中交互项分析表明，PPIs 的作用在各亚组间无显著差异5。

研究结论与讨论：
本研究首次证实，PPIs 与 UFT/LV 联合使用对 II - III 期 CRC 患者的辅助化疗疗效无显著负面影响。与卡培他滨相比，PPIs 与 UFT/LV 联合使用可能不会降低辅助化疗的疗效。这一结果可能与 UFT/LV 方案中使用了亚叶酸钙（LV）有关，LV 作为还原型叶酸，可在一定程度上弥补因维生素 B₁₂缺乏导致的活性叶酸水平降低，而维生素 B₁₂缺乏与长期使用 PPIs 有关。此外，肠道中存在多种叶酸吸收途径，即使 PPIs 降低了胃酸分泌影响了部分叶酸吸收，其他途径仍可保证 LV 的吸收，这也解释了为何 PPIs 对 UFT/LV 辅助化疗疗效影响不大678。

然而，该研究也存在一定局限性。样本量较小，可能导致统计效力不足；研究为回顾性研究，存在信息偏倚，无法调整如基线营养状况或维生素 B₁₂水平等未测量的混杂因素；研究人群主要为日本人，结论外推至其他种族或医疗系统存在局限性；无法追踪患者在其他医院开具的 PPIs 使用情况，且未涉及 PPIs 使用时长、剂量和时间等信息。尽管如此，该研究为临床实践提供了重要参考，若患者在辅助化疗期间必须使用 PPIs，相比于卡培他滨，UFT/LV 或许是更合适的选择910。