多组学解析精神障碍相关遗传通路在炎症性肠病发病机制中的作用

《Translational Psychiatry》：Multi-omics insight into the molecular networks of mental disorder related genetic pathways in the pathogenesis of inflammatory bowel disease

研究人员探索精神障碍相关基因与 IBD 风险关联，发现 QDPR、DBI、MAX 和 HP 基因，为疾病干预提供新靶点。

　　炎症性肠病（IBD）是一种主要影响胃肠道的慢性系统性炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn’s disease）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）两种临床亚型。在现代社会，IBD 的患病率自 20 世纪以来在西方世界稳步上升，给全球公共卫生带来了巨大挑战。而精神障碍，如抑郁症、焦虑症等，同样影响着大量人群，全球疾病负担研究显示 2019 年有 970.1 亿例精神障碍病例。目前，人们广泛认识到胃肠道疾病与精神障碍存在共病现象，但对于它们之间遗传病理生理学联系的研究仍十分有限。

为了深入探究精神障碍相关基因 / 分子与 IBD 风险之间的关联，浙江大学医学院附属第二医院临床大数据与分析中心等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从多个公开数据库获取数据，包括从 GeneCards 数据库筛选精神障碍相关基因，从不同队列获取甲基化定量性状位点（mQTL）、表达定量性状位点（eQTL）和蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，以及从大规模全基因组关联研究（GWAS）获取 IBD 及其亚型的汇总统计数据。之后，采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位分析等方法，探究基因甲基化、表达和蛋白质丰度与 IBD 风险的关联。

在研究结果方面，研究人员共纳入了 4516 个精神障碍相关基因作为候选基因。在精神障碍相关基因甲基化与 IBD 的关系上，发现不同疾病状态下，众多 CpG 位点附近基因与 IBD、UC、CD 风险存在关联，部分关联在不同数据集得到重复验证，不过同一基因内不同 CpG 位点的效应估计存在不一致性。在基因表达与 IBD 的关系研究中，经多重检验校正后，确定了多个基因表达与 IBD、UC、CD 风险的关联，并且在复制阶段，部分基因的关联在不同数据集得到重复。对于精神障碍相关蛋白质与 IBD 的关系，在错误发现率校正（FDR-corrected）P<0.05 水平下，确定了多个基因编码的蛋白质与 IBD、UC、CD 分别存在显著关联。

通过整合多组学证据，研究人员发现了四个关键基因：QDPR（1 级）、DBI（1 级）、MAX（3 级）和 HP（3 级），它们在 IBD 及其亚型的致病途径中发挥着重要作用。其中，QDPR 编码二氢蝶啶还原酶，参与四氢生物蝶呤（BH₄）的再生，BH₄与多种神经精神疾病相关，研究表明 QDPR 在 UC 的发展中具有重要意义。DBI 编码酰基辅酶 A 结合蛋白（ACBP），也被称为地西泮结合抑制剂，对 UC 具有保护作用，虽然其与 UC 的直接证据较少，但有研究提示它与自噬存在关联，而自噬在 UC 发病机制中至关重要。HP 基因编码结合珠蛋白及其相关蛋白 zonulin，该蛋白可调节肠道通透性，研究发现其与 IBD 风险增加相关。MAX 编码 Myc 相关因子 X，是一种转录调节因子，在细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用，研究表明它可能通过调节免疫反应及其与 Myc 的相互作用，在结肠炎中发挥保护作用。

在肠组织验证中，基因预测的 QDPR 表达在横结肠、小肠末端回肠和 meta 肠组织中均显示出正向作用，但由于某些组织中缺乏相应的工具变量，无法验证 DBI、MAX 和 HP 基因表达与疾病的关联。

总的来说，该研究从多组学角度揭示了精神障碍与 IBD 之间的关联，确定了四个关键基因及其下游通路，为肠道 - 大脑轴相关疾病的干预和治疗提供了潜在靶点。不过，研究也存在一定局限性，如仅分析了六种主要精神障碍相关基因，部分基因无法在蛋白质水平验证，且研究对象局限于欧洲血统人群，限制了研究结果的普适性。但这一研究成果依然为后续相关研究指明了方向，有望推动对 IBD 发病机制和治疗策略的进一步探索。