攻克 ATM 突变前列腺癌：ATR 与 DNA-PKcs 双重靶向治疗新突破

研究人员针对 ATM 突变前列腺癌开展研究，发现 ATR 和 DNA-PKcs 双重抑制有疗效，Compound B 或可用于联合放疗。

　　在晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，DNA 损伤反应（DDR）基因共济失调毛细血管扩张突变（ATM）发生突变的情况较为常见。尽管聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂已获批用于该疾病的治疗，但临床疗效有限。因此，为ATM突变的前列腺癌患者寻找其他治疗途径迫在眉睫。在本研究中，研究人员构建了匹配的 ATM 功能正常和 ATM 缺陷的 CRPC 细胞系，以阐明 ATM 缺失对辐射所致 DNA 损伤的 DDR 的影响。通过无偏磷酸化蛋白质组学筛选发现，ATM 缺陷的 CRPC 细胞系可通过激活 ATR 和 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PK_cs）激酶，维持对 ATM 下游靶点的依赖。同时抑制 ATR 和 DNA-PK_cs，能有效抑制辐射诱导的下游 γH2AX 焦点形成，相较于 ATM 功能正常的对照组或单一药物治疗，对 ATM 缺陷细胞系的放射增敏作用更强。此外，双重抑制可消除 ATM 通路的残余下游信号传导，并破坏复制叉动态。为避免潜在的毒性，研究人员利用 RUVBL1/2 ATP 酶抑制剂 Compound B，它可导致 ATR 和 DNA-PK_cs激酶降解。Compound B 在体外和体内均有效使 ATM 缺陷的 CRPC 细胞放射增敏，并影响复制叉动态。总体而言，同时靶向 ATR 和 DNA-PK_cs对阻断 ATM 缺陷的 CRPC 中的 DDR 十分必要，Compound B 有望作为一种新的疗法，与放疗联合用于这类患者的治疗。