解密 MIA3 相关牙颌骨发育异常的表型谱：探索罕见疾病的遗传奥秘

《Journal of Human Genetics》：Deciphering the phenotypic spectrum associated with MIA3-related odontochondrodysplasia

为探究牙颌骨发育异常（ODCD）与 MIA3 基因的关系，研究人员对相关患者研究，发现新变异，揭示表型谱及意义。

　　在神秘的遗传疾病领域，牙颌骨发育异常（Odontochondrodysplasia，ODCD）是一种极为罕见的骨骼发育障碍疾病，如同隐藏在黑暗中的谜题，困扰着医学界。它主要表现为身材矮小、骨骼畸形以及牙本质发育不全（Dentinogenesis imperfecta，DI） ，严重影响患者的生活质量。此前，多数 ODCD 病例被发现与 TRIP11 基因的双等位基因变异有关，但有研究指出，MIA3 基因的变异也可能与之相关。然而，MIA3 基因变异相关的 ODCD 表型特征并不明确，这就像一团迷雾，笼罩着科研人员探索的道路。为了拨开这团迷雾，来自埃及国家研究中心（National Research Centre）等机构的研究人员踏上了探索之旅，致力于深入研究 MIA3 基因变异与 ODCD 之间的联系。最终，他们的研究成果发表在《Journal of Human Genetics》上，为解开这一罕见疾病的遗传奥秘带来了曙光。

研究人员开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，对患者进行了全面的检查，包括详细的病史采集、三代家系构建、广泛的临床和放射学检查（涵盖骨骼和口腔牙齿方面）以及人体测量。同时，进行了多项辅助检查，如腹部超声、脑部 CT、超声心动图和眼底检查等，还对多种激素、代谢指标和免疫功能进行了实验室分析。在基因检测方面，通过标准程序提取患者和家属的基因组 DNA，采用全外显子测序技术，利用 SureSelect Human All Exome 50 Mb Kit 和 Illumina NovaSeq 6000 平台进行测序分析，之后用 Sanger 测序进行家系的变异位点分离分析，还对患者的 RNA 进行提取、cDNA 合成和测序，来研究新的 MIA3 剪接变异的影响。

研究结果具体如下：

• 患者临床特征：研究纳入了两名不相关的男性患者。患者 1 为 5 岁儿童，出生后有呼吸窘迫等问题，存在多种身体异常，如宽大开闭的囟门、特殊面容、骨骼畸形、关节松弛、智力正常但运动发育迟缓等，口腔牙齿也有明显缺陷。患者 2 为 1 岁 9 个月的幼儿，同样有呼吸窘迫情况，表现出短头畸形、特殊面容、斜视、骨骼和关节问题，还有心脏的轻微反流，口腔牙齿也存在缺陷12。
• 分子结果：通过外显子测序，在两名患者中分别发现了 MIA3 基因的双等位基因变异。患者 1 是 c.354+2T>G 变异，导致外显子 3 跳跃，蛋白中缺失 29 个氨基酸；患者 2 是 p.Cys38Phe 错义变异。这些变异在正常人群数据库中未出现，多种预测工具支持其致病性。

在研究结论和讨论部分，研究人员发现，两名患者的表型与之前报道的携带 MIA3 变异的患者既有相似之处，也有不同。相似的是都有身材矮小、骨骼和牙齿问题以及反复胸部感染；不同的是，之前报道的患者有特征性的锥形骨骺、听力损失等多种系统表现，而本研究的患者没有，但有更严重的骨骼畸形和独特的面部畸形、关节松弛、心脏问题。研究还发现，MIA3 基因编码的 TANGO1 蛋白在胶原蛋白分泌中起着关键作用，其变异会影响胶原蛋白的运输和分泌，进而导致 ODCD 表型。此外，研究人员推测 MIA3 变异可能存在一个表型谱，从症状较轻的 ODCD 伴轻度骨骼畸形，到经典的严重骨骼畸形的 ODCD，再到严重的致死性骨骼发育异常。而且，变异的类型和位置似乎与表型的严重程度相关，截断变异位于 N 端可能导致致死表型，错义或框内缺失变异位于 N 端则可能导致经典的 ODCD 表型。

这项研究具有重要意义，它揭示了 MIA3 基因变异相关的 ODCD 表型谱，为这种罕见疾病的诊断和遗传咨询提供了重要依据。同时，也为进一步理解 ODCD 的发病机制和开发潜在的治疗方法奠定了基础。未来，随着更多研究的开展，有望为 ODCD 患者带来更多的希望和有效的治疗手段。