多族裔亚洲人群遗传性视网膜疾病诊断率的关键影响因素与临床启示

《European Journal of Human Genetics》：Determinants of diagnostic yield in a multi-ethnic Asian inherited retinal disease cohort

为提高遗传性视网膜疾病（IRD）基因检测诊断率，研究人员分析 506 例 IRD 患者数据，发现多因素影响诊断率，为临床提供指导。

　　遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases，IRD）是一类由视网膜细胞结构和功能相关基因的致病性变异引起的眼部疾病，在全球范围内影响着约 0.07% 的人口，在新加坡的患病率约为 0.1%。IRD 具有高度的遗传异质性，许多疾病在晚期还存在重叠的表型，这使得准确的分子遗传学诊断成为一大挑战。尽管下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术取得了进展，但 IRD 的诊断率仍不理想，例如东亚人群队列的平均诊断率仅为 52.2%，低于全球平均水平 61.3%。

随着针对特定致病基因或变异的基因疗法及其他靶向疗法的出现，准确的分子诊断变得愈发重要，它不仅是这些治疗的前提条件，还对疾病管理、家庭成员的级联检测和生殖规划具有重要意义。然而，基因检测成本高昂，在资源有限的环境中，优化检测策略、提高诊断率迫在眉睫。

基于以上背景，新加坡 SingHealth Duke-NUS 精准医学研究所、新加坡国立眼科中心等机构的研究人员开展了一项针对多族裔亚洲 IRD 患者队列的研究，旨在确定影响诊断率的因素，为优化基因检测策略、提供更准确的遗传咨询和推动靶向治疗发展提供依据。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：

• 样本采集：从 2018 年 1 月至 2023 年 9 月，前瞻性地从新加坡国立眼科中心招募 IRD 患者，经视网膜专家基于临床病史、体格检查、眼科成像和心理物理学测试确诊后纳入研究。
• 基因测序：提取参与者全血样本的 DNA，使用 KAPA HyperExome 试剂盒富集外显子区域，在 Illumina NovaSeq 6000 平台上进行测序；部分疑似特定疾病的样本，还会送至 Molecular Vision Lab 进行特定基因区域的测序。
• 数据分析：运用标准化的生物信息学流程分析测序数据，包括序列比对、变异检测、注释和分类，同时使用多种统计方法进行数据分析。

研究结果

• 队列特征：研究最终纳入 506 例无关个体，其中华人占比最多（80.2%），其次为印度人（9.3%）和马来人（7.9%）。患者年龄范围为 6 - 91 岁，症状发作或诊断年龄范围为 0 - 79 岁，约三分之一患者有 IRD 家族史。
• 诊断率的影响因素：
  • 年龄：分子诊断与发病年龄呈显著负相关，诊断年龄小于 20 岁的患者诊断率为 62.8%，而大于 60 岁的患者诊断率仅为 25.0%。
  • 家族史：有家族史的患者诊断率更高，报告有 1 - 2 名患病家庭成员的患者诊断率为 61.3%，报告 3 名及以上的患者诊断率达 75.9%。
  • 临床表型：具有独特临床表现的疾病，如 Bardet - Biedl 综合征（BBS）、Bietti 结晶状视网膜营养不良（BCD）和 Leber 先天性黑矇（LCA）诊断率较高；常见且异质性强的疾病，如视网膜色素变性（RP）和视锥 - 视杆细胞营养不良（CRD）诊断率较低。
  
  
• 复发性变异：5 个基因的致病性变异几乎占已解决病例的一半，包括 USH2A、ABCA4、EYS、PRPH2 和 CYP4V2。这些基因变异在不同族裔中的分布存在差异，且与其他中国人群队列研究结果相似，但与欧洲人群队列不同。
• 基因型 - 表型一致性：总体而言，91.2% 的分子诊断与临床诊断相符。部分病例通过分子分析澄清了表型，罕见病患者从分子诊断中获益更多。
• 亲属关系分析：通过遗传亲属关系分析发现部分未记录的亲属关系，去除部分相关个体后创建了无关个体分析队列，避免了相关个体对研究结果的干扰。

研究结论与讨论

该研究揭示了多族裔亚洲人群 IRD 的遗传结构，明确了诊断率的关键影响因素，为临床实践提供了重要指导。建议优先对症状发作或诊断年龄较早、有家族史的患者进行基因检测；分子诊断有助于澄清复杂的临床表型，为患者管理提供更准确的依据。

然而，研究也存在一些局限性，如全外显子测序无法检测所有的内含子、结构或拷贝数变异；部分样本无法确认隐性基因变异的相位；队列中华人占比较高，其他族裔基因或变异频率的准确性可能受影响等。

尽管如此，该研究仍为优化 IRD 基因检测的诊断效用、提高遗传咨询的准确性以及推动更具包容性的靶向疗法的发展提供了重要见解，对改善 IRD 患者的临床管理和治疗具有重要意义。