PTBP2—— 慢性髓性白血病治疗的新靶点：稳定 BNIP3 促进细胞存活与自噬

《Cell Death & Disease》：PTBP2 promotes cell survival and autophagy in chronic myeloid leukemia by stabilizing BNIP3

为探究慢性髓性白血病（CML）进展因素，研究人员研究 PTBP2，发现其促进 CML 细胞增殖和肿瘤形成，有重要意义。

　　

攻克血癌难题：PTBP2 在慢性髓性白血病中的关键作用

在血液疾病的领域中，慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）犹如一颗 “毒瘤”，严重威胁着人类健康。它是一种由染色体 9 和 22 之间的基因易位引发的血癌，会产生一种名为 BCR::ABL1 的酪氨酸激酶致癌基因，这种基因就像一个失控的开关，启动了癌细胞的生存信号通路，赋予癌细胞无限增殖的能力和抗凋亡特性。

尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在慢性期 CML 的治疗上取得了一定成效，显著提高了患者的生存率，但对于处于急变期的患者而言，生存率依旧不容乐观。而且，现有治疗手段只能抑制癌细胞生长，多数患者需要终身维持治疗。同时，多种 BCR::ABL1 依赖和非依赖途径，如激酶结构域突变、BCR::ABL1 扩增以及 PI3K 和 RAS/MAPK 信号通路的异常激活，不仅增加了疾病进展的风险，还使得患者对 TKIs 的反应变差。

在这样的背景下，寻找能够精准靶向、有效治疗 CML 的新途径迫在眉睫。来自印度生命科学研究所等机构的研究人员，将目光聚焦在 RNA 结合蛋白（RBPs）上，其中 PTBP2 成为了他们的重点研究对象，相关研究成果发表在《Cell Death》上。

研究人员开展了一系列实验，运用多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种 CML（如 KCL22、KU812 等）、AML（如 TF1、HEL 等）细胞系以及 HEK293T 细胞，并收集了 CML 患者的血液样本 。利用基因编辑技术，构建了 PTBP2 基因敲除（KO）和过表达（OE）的细胞模型，通过免疫沉淀测序（RIP-seq）、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术，从基因和蛋白水平探究 PTBP2 的作用机制；在动物实验方面，使用裸鼠和 NOD/SCID 小鼠，通过皮下注射和尾静脉移植不同处理的细胞，观察肿瘤形成、细胞移植和浸润情况。

下面来看看具体的研究结果：

• PTBP2 对细胞增殖和克隆形成能力的影响：研究人员发现，在多种 CML 和 AML 细胞系中，PTBP2 的表达水平存在差异。通过基因编辑敲除 PTBP2 后，CML 和 AML 细胞的增殖速率明显下降，克隆形成能力也显著降低；反之，过表达 PTBP2 则能促进细胞增殖和克隆形成。
• PTBP2 与 BNIP3 的关系及对其调控：RIP-seq 实验显示，PTBP2 能与 Bcl-2 相互作用蛋白 3（Bnip3）的 mRNA 结合，并通过结合其 3′-UTR 区域来稳定 Bnip3 的表达。在 CML 患者样本中，PTBP2 和 Bnip3 的表达呈正相关。
• PTBP2 对细胞能量代谢的影响：利用 Seahorse XFp 细胞外通量分析仪检测发现，PTBP2 基因敲除会导致 KCL22 细胞的基础呼吸速率、ATP 生成以及糖酵解速率下降；而过表达 PTBP2 则会使这些指标上升。同时，PTBP2 还能通过调节线粒体融合相关蛋白 MFN1 和 MFN2 的表达，促进线粒体融合，进而增强氧化磷酸化（OXPHOS），为细胞增殖提供能量。
• PTBP2 对自噬的调控作用：研究表明，PTBP2 可通过稳定 Bnip3 促进 CML 细胞的自噬。在 PTBP2 基因敲除的细胞中，自噬相关蛋白 Beclin-1、ATG7 和 ATG12 的表达降低，而在过表达 PTBP2 的细胞中这些蛋白表达升高。此外，用巴弗洛霉素 A1 处理细胞后发现，过表达 Bnip3 能够恢复 PTBP2 基因敲除细胞的自噬水平。
• PTBP2 在体内对肿瘤形成和细胞浸润的影响：动物实验结果显示，与注射 PTBP2 基因敲除的 KCL22 细胞的小鼠相比，注射正常 KCL22 细胞的小鼠形成的肿瘤更大，且肿瘤组织中 PTBP2、BNIP3 和增殖标记物 Ki-67 的表达更高。同时，注射正常 KCL22 细胞的小鼠，其骨髓和脾脏中的人 CD45 表达更高，脾脏重量更大，表明 PTBP2 有助于 CML 细胞的移植和浸润。

综合研究结果和讨论，PTBP2 在 CML 的发生发展中扮演着重要角色，它通过稳定 BNIP3，不仅促进了细胞增殖和肿瘤形成，还增强了细胞的自噬能力。这一发现为 CML 的治疗提供了新的潜在靶点，未来或许可以通过基因编辑或药物抑制 PTBP2 的功能，来开发更有效的 CML 治疗策略，有望改善 CML 患者，尤其是晚期患者的预后，为攻克这一血液癌症带来新的希望。