《British Journal of Cancer》：Immune profiling of gastric adenocarcinomas in EU and LATAM countries identifies global differences in immune subgroups and microbiome influence
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为探究欧洲和拉丁美洲国家胃腺癌（GC）免疫特征，研究人员分析肿瘤样本，发现免疫亚群差异及微生物组影响。
胃腺癌是一种严重威胁全球健康的恶性肿瘤，2022 年全球约有 659,853 人因它失去生命。这种疾病的发病率在全球分布不均，亚洲、拉丁美洲、加勒比地区、欧洲等地的发病情况各有不同，非洲发病率相对较低。目前，晚期胃腺癌患者预后较差，转移性疾病患者 5 年生存率不足 5% 。虽然化疗联合氟嘧啶 - 铂类双药以及针对 HER2 过表达患者的曲妥珠单抗治疗能改善生存，但效果仍有限。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为治疗带来新希望，然而患者对其反应差异较大，这可能与肿瘤免疫活性差异有关。此前研究发现肿瘤免疫与分子亚型相关，且地理位置也与免疫特征有关，但欧洲和拉丁美洲患者在全球临床研究中代表性不足，其对 ICI 的反应尚不明确。
为深入了解欧洲和拉丁美洲国家胃腺癌的分子和免疫特征，LEGACY 联盟的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《British Journal of Cancer》上。
研究人员为开展此项研究，收集了来自欧洲 3 个国家（西班牙、葡萄牙、荷兰）4 家医院和拉丁美洲 4 个国家（阿根廷、墨西哥、智利、巴拉圭）4 家医院的 293 例原发性、未经治疗的晚期胃腺癌患者的肿瘤活检和手术切除样本。这些样本经过病理评估、免疫组化、Nanostring mRNA 表达分析以及微生物组测序等技术处理。病理评估由专家病理学家通过 H&E 染色进行，依据 Lauren 分类和世界卫生组织消化系统肿瘤分类标准对肿瘤进行分类；免疫组化用于检测 PD-L1、CD3、CD8 等多种蛋白的表达；Nanostring mRNA 表达分析可探究免疫特征；微生物组测序则针对肿瘤邻近正常胃黏膜的新鲜冰冻样本，以分析微生物群落。
研究结果如下：
- 临床病理特征差异：研究最终纳入 151 例样本，其中 63%（n = 95）来自欧洲国家，37%（n = 56）来自拉丁美洲国家。欧洲患者的肿瘤更多位于胃窦远端，而拉丁美洲患者的肿瘤多位于胃底 / 体部。欧洲队列中微卫星不稳定（MSI）和 PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥5 的肿瘤检出率更高。不同国家患者的年龄、远处转移比例、PD-L1 CPS 等也存在差异。
- 免疫聚类分析：通过 Nanostring mRNA 表达数据进行无监督分层聚类，发现两个主要免疫簇。簇 1 可再分为三个亚簇，簇 1A 有较多肥大细胞、B 细胞和耗竭的 CD8+ T 细胞；簇 1B 免疫细胞数量少；簇 1C 以巨噬细胞和树突状细胞浸润为主。簇 2 的 B 细胞、CD8+ T 细胞等多种免疫细胞得分更高。各簇的免疫通路表达和致癌通路信号存在差异，簇 2 高度炎症化，富集多种致癌信号通路，且免疫检查点基因表达较高。
- 免疫特征的地理差异：欧洲和拉丁美洲胃腺癌的免疫簇分布不同，欧洲的肿瘤更多在非炎症的簇 1B，拉丁美洲的簇 2 占比更高。墨西哥的肿瘤在簇 2 中占比极高，且其肿瘤中多种免疫细胞数量较多。簇 2 中缺乏细胞毒性和抗原呈递主要与墨西哥患者有关，这些患者的 T 细胞虽数量多，但调节性 T 细胞数量也多，且免疫调节基因表达高。
- 微生物组与免疫簇的关系：对 113 例样本的微生物组分析显示，胃腺癌患者胃中常见的细菌属包括普雷沃菌属、链球菌属等，总体上微生物群落与免疫簇无明显聚类关系。但幽门螺杆菌（Helicobacter sp.）和乳酸杆菌（Lactobacillus sp.）在簇 2 中更为丰富，且幽门螺杆菌毒力标记 CagA 在拉丁美洲的菌株中流行率更高。感染 CagA 阳性菌株的患者，调节性 T 细胞数量增加，细胞毒性、巨噬细胞数量和抗原呈递特征降低。
研究结论和讨论部分表明，研究人员识别出四种不同免疫激活水平的免疫簇，墨西哥的胃腺癌具有独特的免疫微环境，与幽门螺杆菌感染密切相关，且这类高度炎症化的癌症缺乏抗原呈递和细胞毒性。除高度炎症化的簇 2 外，其他三个免疫簇在各国均存在，其中簇 1A 和 1C 可能对免疫检查点抑制剂有较高反应可能性，而簇 1B 则相反。此外，研究还发现乳酸杆菌与免疫簇 2 的关联。不过，该研究存在一定局限性，如部分地区样本代表性不足、检测技术的局限性等。尽管如此，该研究揭示了欧洲和拉丁美洲胃腺癌免疫微环境的异质性，为后续研究抗微生物群和抗肿瘤免疫反应对免疫检查点抑制剂疗效的影响奠定了基础，有望推动胃腺癌个性化治疗的发展。
