揭秘第三代 ALK-TKI 劳拉替尼耐药机制及破解之道

《Acta Pharmacologica Sinica》：Anti-EGFR therapy can overcome acquired resistance to the third-generation ALK-tyrosine kinase inhibitor lorlatinib mediated by activation of EGFR

为解决 NSCLC 对劳拉替尼耐药难题，研究人员开展相关研究，发现可借抗 EGFR 治疗克服耐药。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是癌症相关死亡的主要原因之一。间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是 EML4-ALK 阳性 NSCLC 的标准治疗方法，但对这些药物产生耐药性仍是一大挑战。本研究旨在确定对第三代 ALK-TKI 劳拉替尼（lorlatinib）获得性耐药的机制。研究人员通过长时间暴露于高浓度劳拉替尼，建立了对劳拉替尼耐药的细胞系。研究表明，由于蛋白质内吞和降解减少导致的表皮生长因子受体（EGFR）激活，在对劳拉替尼的获得性耐药中起着关键作用。研究人员还探究了 EGFR 和 ALK 之间的相互作用，以确定 ALK 的结合位点和构象变化。研究人员利用包含 510 种抗肿瘤药物的小分子药物库进行高通量化合物筛选，试图发现针对劳拉替尼耐药细胞中 EGFR 的小分子化合物。在体外和体内实验中，ALK-TKI 与抗 EGFR 药物联合治疗抑制了由 EGFR 激活引起的对 ALK-TKIs 的获得性耐药。这表明，劳拉替尼与抗 EGFR 药物联合使用，可能对劳拉替尼耐药的 NSCLC 患者有效。这项研究揭示了对劳拉替尼耐药的机制，并表明可以通过抗 EGFR 治疗克服耐药性，为治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者中由 EGFR 激活介导的劳拉替尼耐药提供了一种有前景的方法。