早期废用性可塑性限制脊髓损伤恢复：关键发现与康复新启示

《iScience》：Disuse plasticity limits spinal cord injury recovery

脊髓损伤（SCI）后早期废用影响恢复存争议，研究建立大鼠模型，发现早期废用阻碍恢复，为康复提供依据。

　　脊髓损伤，这一听起来就令人揪心的病症，不仅给患者的身体带来极大痛苦，还严重影响其生活质量。想象一下，曾经行动自如的人，因为脊髓损伤而无法正常行走、活动，生活的方方面面都受到限制，这是多么令人沮丧的事情。目前，对于脊髓损伤后神经可塑性对恢复的影响，科学界的认识还不够全面。虽然活动依赖训练被认为能促进适应性神经可塑性，但对于其最佳康复时机，大家却各执一词。而且，肢体废用对脊髓损伤恢复的影响机制也一直是个未解之谜。在这样的背景下，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校（University of California, San Francisco）和日本国立残疾人康复中心（National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities）等机构的研究人员，开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。

为了探究脊髓损伤后早期废用对恢复的影响，研究人员建立了一种 “训练性废用” 的大鼠脊髓损伤模型。他们将大鼠随机分为早期废用组、延迟废用组和正常负荷对照组。在这个模型中，早期废用组的大鼠在脊髓损伤后的 3 - 17 天进行后肢悬吊，模拟肢体废用状态，之后再进行 6 周的正常重力加载；延迟废用组则在损伤后 45 - 59 天进行悬吊，随后进行 3 周的加载；正常负荷对照组则全程正常加载。研究人员通过多种方法对大鼠进行评估，包括行为学评估（如 BBB 开放场运动评分、三维步态分析、游泳测试）、神经生理学评估（H 反射测试、肢体间反射测试）、生物化学分析（检测兴奋性神经递质受体水平）以及共聚焦分析（观察突触 AMPAR 表达），并运用机器学习对数据进行整合分析。

研究结果显示，早期废用显著损害了脊髓损伤后的慢性运动恢复。在 BBB 开放场运动评分中，早期废用组的大鼠在恢复过程中得分明显低于正常负荷对照组，这表明它们的前肢和后肢协调能力恢复较差。三维步态分析也表明，早期废用组的大鼠步周期更不规则，对侧后肢协调的相位分散增加。肌肉质量分析发现，早期废用组的大鼠在悬吊后，比目鱼肌和腓肠肌出现明显萎缩，不过在 6 周的重新加载后，肌肉重量恢复正常，这说明肌肉萎缩并不能完全解释电生理和行为恢复的差异。

早期废用还增加了慢性脊髓损伤游泳时的痉挛行为。在游泳测试中，早期废用组的大鼠表现出异常姿势，如后肢伸展、躯干不稳定弯曲和尾巴伸展，而且这些痉挛姿势出现的频率更高、时间更早。同时，早期废用诱导了慢性反射亢进。H 反射测试中，早期废用组的大鼠 H 反射的速率依赖性抑制（RDD）明显低于正常负荷对照组；肢体间反射测试也发现，早期废用组的大鼠在损伤后晚期成分显著增加，且持续到正常加载 6 周后。

在分子层面，早期废用诱导了谷氨酸能突触受体的持续变化。生物化学分析表明，早期废用导致脊髓腹侧突触中 GluA1 增加，而 GluA2 无变化，同时 GluA1 的磷酸化（pS831 - GluA1）增加，这意味着钙通透性 GluA2 缺失的 AMPARs（CP - AMPARs）增加。共聚焦分析进一步证实，早期废用增加了大腹角运动神经元上突触共定位的 GluA1，改变了 CP - AMPARs 的定位，使突触外 GluA1 增加，GluA2 减少。

通过机器学习分析，研究人员发现慢性运动功能障碍与早期废用引起的突触可塑性之间存在密切关联。非线性主成分分析（NLPCA）表明，运动恢复与突触 AMPAR 水平呈显著负相关，早期废用组的大鼠在适应性可塑性方面表现更差，运动恢复也更不理想。

这项研究意义重大。它揭示了脊髓损伤后早期废用对恢复的不利影响，强调了早期积极康复的重要性，为制定更有效的脊髓损伤康复策略提供了理论依据。研究结果还表明，调节脊髓中的 CP - AMPARs 可能是减少痉挛和改善功能恢复的新靶点。不过，该研究也存在一定局限性，未来还需要进一步研究与其他调节系统（如 GABA 能系统）的关系，以及突触后 AMPAR 可塑性与突触前可塑性的相互作用。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：一是建立大鼠脊髓损伤模型，通过对大鼠进行胸段脊髓挫伤，并设置不同的废用时间来模拟临床情况；二是行为学测试，包括 BBB 开放场运动评分、三维步态分析和游泳测试，用于评估大鼠的运动功能；三是电生理测试，如 H 反射测试和肢体间反射测试，以检测脊髓反射的兴奋性；四是生物化学分析，通过亚细胞分级、蛋白质测定和免疫印迹等方法检测突触中神经递质受体的水平；五是共聚焦分析，利用高分辨率的机器人共聚焦显微镜对脊髓运动神经元进行成像和分析；六是机器学习分析，运用非线性主成分分析（NLPCA）等方法对多维度数据进行整合和分析，揭示变量之间的关系。

综上所述，这项研究深入探讨了脊髓损伤后早期废用对恢复的影响，为脊髓损伤的康复治疗开辟了新的思路。虽然目前的研究还存在一些不足，但相信在未来，随着研究的不断深入，会有更多有效的治疗方法出现，帮助脊髓损伤患者重新找回生活的希望。