脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴调控突触生理：衰老相关认知衰退治疗的新靶点

《Cell》：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology

为探究脑膜淋巴管功能障碍影响行为的神经机制，华盛顿大学研究人员研究该轴对突触生理的调控，发现其通过 IL-6 影响突触和认知，为治疗衰老相关认知衰退提供潜在靶点。

　　

脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴调控突触生理的研究解读

在大脑这个神秘的 “小宇宙” 中，神经元之间的信号传递如同精密的交响乐，兴奋性和抑制性突触输入相互配合，维持着大脑功能的平衡。然而，当脑膜淋巴管出现问题时，这美妙的 “乐章” 似乎也会走调。脑膜淋巴管就像是大脑的 “排污管道”，负责排出脑脊液（CSF）及其携带的中枢神经系统（CNS）废物 ，其功能障碍与多种神经退行性疾病相关。此前研究虽发现脑膜淋巴管功能异常会引发行为变化，但背后的神经机制却如同迷雾，一直未被揭开。为了驱散这层迷雾，来自华盛顿大学圣路易斯分校（Washington University in St Louis）的研究人员展开了深入探索，相关研究成果发表在顶尖学术期刊《Cell》上。

大脑中的神经元通过接收兴奋性和抑制性突触输入来进行信息处理，两者之间的平衡（E/I 平衡）至关重要。一旦这种平衡被打破，就可能引发各种神经精神疾病，如精神分裂症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病等。而脑膜淋巴管在维持大脑内环境稳定方面扮演着重要角色，其功能障碍可能是导致 E/I 平衡失调的潜在因素之一。基于此，明确脑膜淋巴管功能障碍影响行为的神经机制，对于理解和治疗相关神经疾病意义重大。

为了深入探究脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴对突触生理的调控机制，研究人员采用了多种实验方法。在动物模型构建方面，通过手术结扎（dCLN - ligated）和基因编辑两种方式，制造脑膜淋巴管功能障碍的小鼠模型。利用基因敲除小鼠，如 Il6^KO、Csf1r^{ΔFIRE/ΔFIRE}等，以及条件性基因敲除小鼠 Il6ra^fl/fl; Syn1 - Cre^{+/ -}，来研究特定基因在这一过程中的作用。在检测技术上，运用电生理学记录，分析内侧前额叶皮层（mPFC）神经元的突触电流变化；采用单细胞测序，探究小胶质细胞在基因表达层面的改变；借助行为学测试，评估小鼠的记忆和认知能力。此外，还对脑脊液进行蛋白质组和代谢组分析，以了解脑膜淋巴管功能障碍对脑脊液成分的影响。

研究结果显示，手术切除脑膜淋巴管后，小鼠在新颖物体识别测试和水 Y 迷宫测试中表现出记忆受损，且未发现与运动、焦虑、社交或抑郁相关行为的改变。在电生理方面，dCLN - ligated 小鼠 mPFC 中抑制性突触后电流（mIPSC）频率显著降低，而兴奋性突触相关参数未变，表明脑膜淋巴管功能障碍导致了突触 E/I 输入失衡。进一步研究发现，基因敲除脑膜淋巴管（VEGF - C/D - trap）的小鼠也出现类似的行为和突触表型，证实了这一结论的可靠性。

小胶质细胞在脑膜淋巴管功能障碍引发的突触和行为变化中起关键介导作用。通过 CSF 蛋白质组和代谢组分析，发现 dCLN - ligation 后，一些代谢物和补体信号级联分子增加，这些物质可能与神经元或非神经元细胞相互作用，触发相关反应。实验表明，用 PLX5622 耗尽小胶质细胞或使用 Csf1r^{ΔFIRE/ΔFIRE}基因敲除小鼠，可消除 dCLN - ligation 诱导的突触和行为改变，表明小胶质细胞是这些变化的重要介导者。同时，dCLN - ligation 会导致小胶质细胞的形态、功能和转录发生变化，如细胞体积增大、溶酶体含量增加、吞噬相关基因表达上调等。

白细胞介素 6（IL - 6）是介导突触和行为表型变化的关键分子。定量 PCR 检测发现，dCLN - ligated 小鼠 PFC 中 Il6 表达增加，且这种增加依赖于小胶质细胞。在 Il6^KO小鼠中，dCLN - ligation 诱导的 mIPSC 频率降低和记忆缺陷消失。进一步研究表明，经典和反式 IL - 6 信号通路均介导了 dCLN - ligation 对 mIPSC 频率的影响，慢性暴露于 IL - 6 会降低 mIPSC 频率。

增强脑膜淋巴管功能可改善衰老相关的突触和行为变化。随着年龄增长，脑膜淋巴管结构和功能受损，老年小鼠（20 - 24 个月）mPFC 中 mIPSC 和 mEPSC 频率下降。而通过颅内注射 AAV1 - CMV - mVEGF - C 增强脑膜淋巴管功能后，老年小鼠的 mIPSC 频率恢复，在新颖物体识别测试中的表现也得到改善，同时 IL - 6 水平降低。

综合来看，该研究揭示了脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴在调节突触生理方面的重要作用。脑膜淋巴管功能障碍通过小胶质细胞依赖的 IL - 6 机制破坏皮质 E/I 平衡，导致记忆缺陷。增强脑膜淋巴管功能可逆转衰老相关的突触和认知缺陷，为治疗衰老相关认知衰退提供了潜在的新靶点。

然而，该研究也存在一些局限性。例如，mIPSCs 频率降低的原因可能不仅与突触数量变化有关，还可能涉及抑制性突触的突触前特征改变；S100a8/a9 表达与脑膜淋巴管功能障碍之间的精确机制尚不清楚；研究未明确 IL - 6 的细胞来源，且未深入探究 IL - 6 影响抑制性突触的下游机制。尽管如此，这项研究依然为神经科学领域对脑膜淋巴管和神经退行性疾病的理解开辟了新的道路，未来有望在此基础上开展更深入的研究，为相关疾病的治疗带来新的突破。