综述：P2Y12抑制剂与阿司匹林在冠心病二级预防中的比较：随机对照试验的荟萃分析

《BMC Cardiovascular Disorders》：Comparison of P2Y12 inhibitors and aspirin in secondary prevention of coronary events: a meta-analysis of RCTs

P2Y12抑制剂与阿司匹林用于冠心病二级预防，前者能降低心梗和出血性中风风险，差异显著。

　　### 冠心病治疗现状与研究背景
冠心病（CAD）是全球重大健康问题，其特征为冠状动脉狭窄或阻塞。血小板聚集在动脉粥样硬化血栓形成中起关键作用，抗血小板治疗成为 CAD 管理的重要手段。2001 年的 CURE 试验表明，阿司匹林联合 P2Y₁₂抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）可降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者的缺血事件，但长期使用 DAPT 会增加出血风险，因此通常在 DAPT 一年后采用单药治疗以降低出血风险。

阿司匹林长期以来是 CAD 患者二级预防的标准单药治疗，但新证据显示，P2Y₁₂抑制剂（如氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷）可能在预防心血管事件复发方面更具优势。近期的 GLOBAL LEADERS 和 TWILIGHT 等试验表明，P2Y₁₂抑制剂在减少主要不良心血管事件（MACE）方面可能优于阿司匹林，不过这些试验主要针对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）患者。

由于阿司匹林长期使用的出血风险，探索 “无阿司匹林” 治疗策略的需求日益凸显，P2Y₁₂抑制剂在临床指南中也被积极考虑作为替代方案。部分研究指出，P2Y₁₂抑制剂在预防心血管事件复发方面具有优势，尤其在特定遗传特征人群中，如东亚人群的 CYP2C19 基因多态性会影响氯吡格雷代谢，进而影响 P2Y₁₂抑制剂的疗效，因此 CYP2C19 基因检测可用于指导 ACS 或 PCI 患者选择 P2Y₁₂抑制剂，优化疗效并降低缺血事件发生率。此外，研究发现接受复杂 PCI 的患者使用 P2Y₁₂抑制剂可降低大出血并发症风险，且不增加缺血事件，这表明 P2Y₁₂抑制剂在高风险患者中能实现疗效与安全性的平衡。然而，关于 P2Y₁₂抑制剂作为 CAD 二级预防单药治疗的作用仍存在争议，本荟萃分析旨在比较 P2Y₁₂抑制剂与阿司匹林单药治疗在 CAD 二级预防中的疗效和安全性，为临床实践提供依据。

研究方法

本荟萃分析严格遵循 PRISMA 和 AMSTAR2 指南进行，研究在 PROSPERO 平台注册（注册号：42024559446）。

纳入标准：纳入诊断为 CAD 的随机对照试验（RCT），干预组使用 P2Y₁₂抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷），对照组使用阿司匹林单药治疗。预先设定的主要结局包括心肌梗死（MI）、中风（缺血性和出血性）和胃肠道并发症；次要结局包括大出血和小出血事件、全因死亡率、心源性死亡、血运重建手术和 MACE。此外，还分析了缺血性中风、出血性中风和其他次要并发症作为额外结局。

排除标准：排除非随机对照试验、病例报告、综述、重复发表的研究，以及涉及双联治疗、未专注于 P2Y₁₂抑制剂或阿司匹林单药治疗、缺乏指定结局数据、涉及与 CAD 无关的抗凝治疗的研究，同时排除最初使用 DAPT 后转为单药治疗的研究，因为这可能影响单药治疗的相关结局。

检索策略：两名独立 reviewers 在 PubMed、EMBASE、Web of Science 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials 数据库中，从建库至 2024 年 5 月 29 日进行检索，使用 “aspirin”“P2Y₁₂”“clopidogrel”“ticagrelor”“prasugrel” 与 “coronary heart disease”“myocardial infarction” 等关键词组合检索，无语言限制，非英文研究符合条件也纳入。检索初期未应用 RCT 特定筛选条件，后续筛选过程中仅保留 RCT。

研究选择：两名研究人员依据纳入和排除标准严格筛选检索到的文献。先通过阅读标题和摘要确定符合纳入标准的文献，再阅读全文最终确认纳入论文。若两名研究人员在文献筛选过程中存在分歧，则由资深研究人员裁定。通过计算 Cohen's kappa 系数评估评审者间的可靠性。

数据收集与偏倚风险评估：两名独立 reviewers 根据预定义的纳入和排除标准筛选检索到的研究，独立提取样本量、患者人口统计学信息、干预措施、结局和研究设计等数据。使用 Cochrane 偏倚风险工具评估单个研究的偏倚风险，考虑随机化、分配、实施、检测、损耗、报告等因素。

主要出血和胃肠道并发症的定义：本荟萃分析中，主要出血事件依据 Bleeding Academic Research Consortium（BARC）标准定义，当出血导致严重发病（如需要输血或导致死亡，BARC 3 - 5 级）时被认定为主要出血。胃肠道（GI）并发症包括临床上显著的不良事件，如上消化道出血、消化性溃疡和胃肠道出血，无论是否需要住院或手术干预。

统计分析：使用 Q 检验和 I²统计量评估研究间的异质性，I²值分为四个等级（低：0 - 25%；中：26 - 50%；高：51 - 75%；极高：>75%）以评估异质性影响。由于纳入研究预期存在临床和方法学异质性，故采用随机效应模型计算风险比（RR）和 95% 置信区间（CI）。P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。在本文的图表中，P 值代表异质性检验结果，主要反映个体研究间的变异性；而正文中的 P 值代表合并所有纳入研究数据后的总体统计显著性。通过逐一排除每个研究进行敏感性分析，评估其对总体结果的影响，同时使用优势比（OR）作为替代效应指标评估结果的稳健性，通过漏斗图评估潜在的发表偏倚。

研究结果

经过检索和筛选，最初识别出 2959 项研究，去除 853 项重复项，根据标题和摘要排除 2037 项不相关研究，对 69 篇文献进行全文评估，最终排除 63 项研究，包括 49 项无结果的试验、2 项涉及噻氯匹定或 DAPT 的研究、3 项 HOST - EXAM RCT 的事后分析、1 项非 RCT 研究、2 项非原创研究、3 项结局与目标指标不同且无法提取数据的研究以及 3 项会议摘要。最终，6 项涉及 31956 名患者的 RCT 符合纳入标准并纳入荟萃分析。两名独立 reviewers 在筛选过程中的一致性较高，Cohen's kappa 系数为 0.84，表明一致性良好。

偏倚风险：对纳入的 6 项研究进行偏倚风险评估，结果显示 1 项研究偏倚风险低，3 项研究因方法学细节不足存在一定偏倚风险，2 项研究因开放标签设计偏倚风险高。

主要结局

• 出血事件：6 项研究均将出血事件作为主要结局，汇总分析显示 P2Y₁₂抑制剂组和阿司匹林组之间无显著差异（RR：1.01，95% CI：0.82 - 1.25，I²=61.3%，P=0.929）。由于异质性较高（I²=61.3%），排除 Watanabe 等人的研究后，异质性显著降低（I²=38.7%）。
• 大出血事件：4 项研究评估了大出血事件，分析表明两组之间无统计学显著差异（RR：0.96，95% CI：0.71 - 1.30，I²=63.8%，P=0.814）。观察到的异质性可能反映了大出血定义和患者特征的差异，虽无显著差异，但对结果的解释需谨慎。
• 全因死亡率：4 项研究评估了全因死亡率，汇总分析显示两组之间无显著差异（RR：0.99，95% CI：0.85 - 1.15，I²=30.3%，P=0.877）。由于置信区间较宽，无法确定在生存方面的明显优势，需要更大样本量的研究进一步证实。
• 心源性死亡率：5 项研究报告了心源性死亡率，P2Y₁₂抑制剂组虽有降低趋势（RR：0.80，95% CI：0.62 - 1.02，I²=0%，P=0.076），但差异未达到统计学显著性，表明 P2Y₁₂抑制剂对心源性死亡率可能有一定作用，但需更大样本量试验确认。
• 心肌梗死：6 项研究均纳入心肌梗死作为结局，结果显示 P2Y₁₂抑制剂组 MI 发生率显著低于阿司匹林组（RR：0.77，95% CI：0.67 - 0.89，I²=0%，P<0.001）。该结果异质性为 0，表明 P2Y₁₂抑制剂在降低 MI 风险方面有明显益处，对高风险复发性心肌事件患者具有重要临床意义。
• 中风：6 项研究报告了中风情况，总体上 P2Y₁₂抑制剂组中风发生率较低（RR：0.81，95% CI：0.61 - 1.08，I²=47.6%，P=0.155），但差异无统计学显著性，虽有潜在益处，但不能确定 P2Y₁₂抑制剂在预防中风方面优于阿司匹林。
• 缺血性中风：4 项研究报告了缺血性中风，两组之间无显著差异（RR：0.89，95% CI：0.68 - 1.16，I²=39.4%，P=0.372），表明 P2Y₁₂抑制剂在预防冠心病患者缺血性中风方面无明显优势。
• 出血性中风：4 项研究分析了出血性中风，汇总结果显示 P2Y₁₂抑制剂组发生率显著较低（RR：0.53，95% CI：0.30 - 0.92，I²=20.2%，P=0.025），表明 P2Y₁₂抑制剂在出血性中风方面具有潜在安全优势。

次要结局：2 项研究报告了胃肠道并发症，汇总分析显示 P2Y₁₂抑制剂组胃肠道不良事件发生率显著低于阿司匹林组（RR：0.81，95% CI：0.71 - 0.92，I²=16.9%，P=0.001），这突出了 P2Y₁₂抑制剂在胃肠道安全性方面的潜在优势，对冠心病患者长期使用具有重要意义。

Meta 回归和敏感性分析：在出血事件（I²=61.3%）和大出血事件（I²=63.8%）分析中观察到显著异质性，可能源于研究设计、患者人群、出血定义和随访时间的差异。对异质性较高（I²>50%）的结局进行 Meta 回归分析，发现年龄是出血事件（系数 = 0.060，95% CI：0.014 - 0.106，P=0.014）和大出血事件（系数 = 0.082，95% CI：0.016 - 0.147，P=0.015）的显著预测因素，年龄增加与出血风险升高相关；而性别与出血事件（系数 = 0.090，95% CI： - 0.142 - 0.322，P=0.446）和大出血事件（系数 = 0.121，95% CI： - 0.157 - 0.399，P=0.394）无显著关联。敏感性分析中，逐一排除研究后，未发现单个研究对结果有显著影响。

发表偏倚：由于纳入荟萃分析的试验少于 10 项，未进行漏斗图分析（通常小样本量研究使用漏斗图分析不可靠）。研究仅依赖已发表数据，可能存在发表偏倚，虽未进行相关统计检验，但报告偏倚可能存在。未来分析建议纳入未发表或灰色文献，以更全面平衡地评估研究情况，降低发表偏倚风险。

讨论

本研究通过全面检索文献，最终纳入 6 项研究、31956 名患者进行系统评价和荟萃分析。结果表明，与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂抑制剂，尤其是氯吡格雷，可降低 MI 和出血性中风风险，且不增加大出血事件或缺血性中风风险。然而，在全因死亡率、大出血事件或心源性死亡方面，两者无显著差异，这表明 P2Y₁₂抑制剂在某些特定结局上有优势，但并非在所有方面都优于阿司匹林。

近期的 DAPT - TR 研究进一步验证了本研究结果，该研究在土耳其人群中比较了固定剂量抗血小板双联组合，发现 P2Y₁₂抑制剂在降低不良缺血事件和大出血风险方面效果相似，支持了 P2Y₁₂抑制剂可作为阿司匹林治疗替代方案用于二级预防的观点。

目前指南推荐 PCI 或 CABG 一年后使用阿司匹林作为标准抗血小板单药治疗，但近期试验表明，P2Y₁₂抑制剂（如氯吡格雷）可能是更好的选择，尤其在减少出血事件且不影响心血管结局方面。2020 年 ESC 慢性冠状动脉综合征管理指南强调了 CAD 患者个性化治疗策略的重要性，需综合考虑出血和缺血风险。因此，P2Y₁₂抑制剂在特定患者群体中可能具有优势，但不能作为阿司匹林的通用替代方案。

部分患者对氯吡格雷存在抵抗，尤其在东亚人群中，CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关，该基因变异会降低氯吡格雷活性代谢产物水平，减弱抗血小板作用。本研究虽未分析基因数据，但推测遗传因素（如 CYP2C19 多态性）可能影响 P2Y₁₂抑制剂疗效，这需进一步研究验证，目前只能作为未来研究的假设。

不同研究结果存在差异，如 2020 年《柳叶刀》的一项荟萃分析认为阿司匹林和 P2Y₁₂抑制剂在缺血事件、硬终点（如中风、全因死亡率、心血管死亡）或出血事件方面无显著差异；而美国的一项荟萃分析表明，PCI 术后长期氯吡格雷单药治疗与阿司匹林单药治疗相比，可显著降低 MACE、中风风险和出血性中风风险，这些研究与本研究结果部分相符，都表明 P2Y₁₂抑制剂在预防缺血事件和中风方面有一定效果。

本研究存在显著异质性，尤其在出血事件和大出血事件方面，可能源于患者人群、研究设计和随访时间的差异。尽管基于研究设计和 DAPT 持续时间的亚组分析未完全解释异质性，但未来可通过 Meta 回归或进一步亚组分析明确其潜在因素。

本研究主要涉及东亚人群，这为临床实践中冠心病患者长期抗血小板单药治疗提供了重要参考。P2Y₁₂抑制剂显著降低 MI 风险且无异质性，降低出血性中风风险，表明其在安全性方面可能优于阿司匹林（阿司匹林与颅内出血风险增加相关）。然而，由于全因死亡率和大出血事件无显著差异，P2Y₁₂抑制剂不能被视为所有患者的通用阿司匹林替代方案。此外，由于研究主要纳入东亚参与者，其结果对其他人群（尤其是遗传背景不同的人群）的适用性不确定，需要更多涉及不同种族群体的研究来确认。

研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，纳入试验数量较少（少于 10 项），限制了统计效力，降低了结果的可靠性。样本量小无法进行漏斗图评估，依赖已发表研究增加了报告偏倚风险，可能高估治疗效果，未来研究应纳入未发表数据解决这一问题。

其次，大多数纳入研究在东亚人群中进行，限制了研究结果对其他种族群体的推广性。CYP2C19 基因多态性影响氯吡格雷疗效，在东亚人群中更为普遍，可能影响研究结果对其他人群的适用性，需要在不同队列中进一步研究确认。

部分研究存在方法学局限性，如开放标签设计和报告不充分，增加了偏倚风险。未来研究应采用双盲 RCT，并详细报告方法学，提高研究可靠性。虽进行了敏感性分析，但纳入研究的潜在偏倚仍可能影响整体有效性，需要更大规模、设计良好且随访时间长的 RCT 来确认 P2Y₁₂抑制剂<