他汀联合 PARP 抑制剂：攻克难治性前列腺癌的新希望

《BMC Cancer》：The combination of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor and statin inhibits the proliferation of human castration-resistant and taxane-resistant prostate cancer cells in vitro and in vivo

为解决去势抵抗性和紫杉烷耐药性前列腺癌治疗难题，研究人员开展联合疗法研究，发现该疗法可抑制癌细胞增殖，意义重大。

　　前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗一直是医学领域的难题。传统的雄激素剥夺疗法和新型抗雄激素疗法，如恩杂鲁胺、阿比特龙等，在治疗 CRPC 时，多数患者在几年后病情难以控制。紫杉烷类药物，如多西他赛和卡巴他赛，虽也用于 CRPC 治疗，但部分患者对其产生耐药性，疗效不佳，因此急需新的治疗方法。

他汀类药物原本用于治疗高血脂和预防心血管疾病，近年来研究发现其在前列腺癌治疗方面也有潜力。奥拉帕利是一种聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，在部分携带 DNA 修复基因突变的癌症治疗中展现出良好效果，尤其在 CRPC 患者中，对携带 DNA 修复基因突变的患者有一定疗效。此前研究还发现，他汀类药物可影响前列腺癌细胞的基因表达，那么将他汀与奥拉帕利联合用于 CRPC 和紫杉烷耐药性前列腺癌的治疗效果如何呢？

日本群马大学医学院泌尿科的研究人员 Yoshitaka Sekine 等人开展了相关研究，研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法。在细胞实验方面，使用人前列腺癌细胞系 PC - 3、LNCaP、22Rv1 等，通过培养获得雄激素非依赖性 LNCaP 细胞（LNCaP - LA）和卡巴他赛耐药的 22Rv1 细胞系（22Rv1 - CR）。利用定量实时聚合酶链反应（qPCR）检测 mRNA 水平，蛋白质免疫印迹法（Western blot）分析蛋白质表达水平，MTS 法和细胞计数评估细胞活力和增殖情况。在动物实验方面，构建 22Rv1 细胞来源的小鼠异种移植模型，通过给小鼠口服药物观察肿瘤生长情况。

研究结果如下：

1. 辛伐他汀对 DNA 修复基因表达的影响：辛伐他汀可下调雄激素非依赖性前列腺癌细胞（如 PC - 3、LNCaP - LA 和 22Rv1 细胞）中 BRCA₁、BRCA₂、RAD51、FANCD₂、FANCG、FANCA、BARD1、RFC3、RFC4 和 RFC5 等 DNA 修复基因的 mRNA 水平。在雄激素依赖性 LNCaP 细胞中，这些基因表达不受辛伐他汀影响，而在正常前列腺基质细胞（PrSC）中，辛伐他汀会增加这些基因的表达。同时，辛伐他汀还降低了 LNCaP - LA 和 22Rv1 细胞中 BRCA₁的蛋白质水平。
2. BRCA₁和 BRCA₂抑制对奥拉帕利细胞增殖抑制作用的影响：通过小干扰 RNA（siRNA）转染降低 BRCA₁和 BRCA₂的表达，可增强奥拉帕利对 PC - 3 和 LNCaP - LA 细胞的杀伤作用。
3. 辛伐他汀和奥拉帕利联合对细胞增殖和凋亡的影响：在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中，单独使用辛伐他汀或奥拉帕利均可抑制细胞增殖，两者联合使用抑制作用更强，但在 PrSC 细胞中未观察到这种协同作用。在 LNCaP 细胞中，单独使用奥拉帕利可抑制细胞增殖，联合辛伐他汀未进一步增强抑制效果。
4. 辛伐他汀和奥拉帕利联合对体内肿瘤生长的影响：在 22Rv1 细胞异种移植小鼠模型中，辛伐他汀和奥拉帕利联合使用显著抑制肿瘤生长，虽然联合治疗后 BRCA₁ mRNA 表达有下降趋势，但差异不显著。
5. 辛伐他汀和奥拉帕利联合对紫杉烷耐药性前列腺癌细胞的影响：22Rv1 - CR 细胞中 BRCA₁、BRCA₂和 FANCA 的 mRNA 水平升高，BRCA₁的蛋白质表达也增加。辛伐他汀可降低 22Rv1 - CR 细胞中 BRCA₁、BRCA₂和 FANCA 的 mRNA 和蛋白质表达，联合奥拉帕利进一步增强对细胞增殖的抑制作用。
6. 辛伐他汀和奥拉帕利联合对 γH2AX 表达的影响：γH2AX 是 DNA 损伤的准确标记之一，辛伐他汀和奥拉帕利联合使用，相比于单一药物治疗，可进一步增强雄激素非依赖性和紫杉烷耐药性前列腺癌细胞中 γH2AX 蛋白的表达。

研究结论和讨论部分表明，辛伐他汀改变了去势抵抗性和紫杉烷耐药性前列腺癌细胞中与 DNA 修复相关的多种基因的表达。PARP 抑制剂与降低 DNA 修复基因表达的药物联合，有可能抑制去势抵抗性和紫杉烷耐药性前列腺癌的生长。这一联合疗法为前列腺癌治疗提供了新的方向，但研究也存在一些局限性，如部分蛋白表达检测受限、辛伐他汀浓度高于临床治疗剂量等，未来还需要进一步研究优化。总体而言，该研究为前列腺癌治疗开辟了新的思路，有望改善患者的治疗效果和预后。