生命历程肥胖与呼吸系统疾病风险的因果关联：孟德尔随机化研究成果解读

《Nutrition & Metabolism》：Causal effect of life-course adiposity on the risk of respiratory diseases: a Mendelian randomization study

为探究生命历程肥胖与呼吸系统疾病风险的因果关联，研究人员开展孟德尔随机化研究，发现二者存在显著关联，意义重大。

　　在全球范围内，超重和肥胖的患病率近几十年来持续攀升，这不仅导致医疗成本不断增加，还减少了人们无病生存的年限。肥胖已被广泛认为是众多慢性疾病，如 2 型糖尿病、心血管疾病和癌症的重要风险因素。与此同时，呼吸系统疾病也是全球范围内的重大健康问题，在世界范围内造成了大量的发病和死亡情况。

此前的研究中，虽然横断面研究和队列研究表明肥胖与多种呼吸系统疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘和肺动脉高压的风险增加有关，但这些观察性研究存在局限性。一方面，仅有少数研究探索了肥胖与其他呼吸系统疾病的关系；另一方面，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺栓塞和感染等疾病中还存在 “肥胖悖论” 现象。比如在 COPD 患者中，一般肥胖与气流受限风险降低有关，而中心性肥胖却会增加气流受限风险。并且，传统的观察性研究容易受到反向因果关系和混杂因素的影响，难以确定肥胖与呼吸系统疾病之间的因果关系。

为了深入了解生命历程肥胖与呼吸系统疾病风险之间的因果关系，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究人员开展了一项孟德尔随机化（MR）研究。该研究成果发表在《Nutrition & Metabolism》杂志上，为这一领域提供了重要的遗传学证据。

研究人员运用孟德尔随机化分析方法，评估了生命历程肥胖，包括出生体重、儿童期 BMI（身体质量指数）、成人 BMI、腰臀比（WHR）、体脂百分比（BF%）、内脏脂肪组织（VAT）质量、全身脂肪质量（WBFM）和全身无脂肪质量（WBFFM）对 12 种呼吸系统疾病风险的因果影响。研究数据来源于英国生物银行（UK Biobank）、芬兰基因研究联盟（FinnGen consortium）以及其他大型联盟中欧洲血统个体的公开汇总级全基因组关联研究（GWAS）数据。

在研究过程中，研究人员使用了两样本单变量 MR 分析，以评估每个暴露因素与 12 种呼吸系统疾病的因果关联，主要分析采用逆方差加权（IVW）方法，并运用加权中位数、加权模式、MR-Egger 和 MR PRESSO 等方法进行敏感性分析，验证结果的稳健性。同时，研究人员还进行了多变量 MR 分析，以调整潜在的混杂因素，如在分析出生体重与呼吸系统疾病的关联时，考虑了儿童期 BMI 或成人 BMI 的影响；在研究儿童期 BMI 与呼吸系统疾病的关系时，调整了成人 BMI 的影响等。

研究结果显示：

• 出生体重对呼吸系统疾病的影响：通过单变量 MR 分析发现，遗传预测的较高出生体重与急性上呼吸道感染风险降低相关，同时与肺栓塞、睡眠呼吸暂停和肺癌的风险增加有关。在多变量 MR 分析中，校正儿童期 BMI 或成人 BMI 后，出生体重与急性上呼吸道感染的负相关关系仍然显著；校正儿童期 BMI 后，出生体重与肺癌的正相关关系依然存在，但校正成人 BMI 后，该关联不再显著，这表明高出生体重对肺癌的有害影响可能由成年期肥胖介导；校正成人 BMI 后，出生体重与肺栓塞的正相关关系仍然显著。
• 儿童期 BMI 对呼吸系统疾病的影响：单变量 MR 分析表明，遗传预测的较高儿童期 BMI 会增加哮喘、COPD、慢性支气管炎、肺栓塞和睡眠呼吸暂停的风险。然而，在多变量 MR 分析中，调整成人 BMI 后，儿童期 BMI 与这些呼吸系统疾病的关联不再显著，这说明儿童期肥胖对这些呼吸系统疾病的影响可能是由成人肥胖介导的。
• 成人 BMI 和 WHR 对呼吸系统疾病的影响：单变量 MR 分析的荟萃分析结果显示，遗传预测的成人 BMI 每增加 1 个标准差，会增加 12 种呼吸系统疾病中 10 种的患病风险；遗传预测的成人 WHR 每增加 1 个标准差，会增加急性上呼吸道感染、急性支气管炎、肺炎、哮喘、COPD 和睡眠呼吸暂停的风险。校正多重检验后，成人 WHR 与急性支气管炎、哮喘、COPD 和睡眠呼吸暂停的关联仍然显著。多变量 MR 分析调整成人 BMI 后，WHR 与这些呼吸系统疾病的关联不再显著。
• 成人体成分与呼吸系统疾病的关联：单变量 MR 分析的荟萃分析表明，遗传预测的较高 BF% 与 12 种呼吸系统疾病中 10 种的患病风险增加有关；遗传决定的 VAT 体积与 12 种呼吸系统疾病中 11 种的患病风险增加有关。多变量 MR 分析调整成人 BMI 后，BF% 与肺炎和睡眠呼吸暂停仍然显著相关，VAT 质量与慢性支气管炎仍然显著相关。此外，多变量 MR 分析还发现，遗传预测的 WBFM 与 12 种呼吸系统疾病中 8 种的患病风险增加有关，而增加遗传预测的 WBFFM 与哮喘和 COPD 风险降低、肺栓塞风险增加有关。

在讨论部分，研究人员指出，该研究提供了遗传学证据，表明儿童期和成年期的肥胖会增加多种呼吸系统疾病的风险，并且儿童期肥胖对呼吸系统疾病的影响可能是通过成年期肥胖介导的。同时，研究也存在一定的局限性，例如尽管敏感性分析结果表明水平多效性有限，但仍可能存在残余水平多效性，从而影响部分结果；MR 估计反映的是遗传决定的不同生命阶段肥胖对呼吸系统疾病的影响，与生活方式改变导致的体重变化的影响可能并不完全等同；无法通过汇总级 GWAS 数据估计肥胖与呼吸系统疾病结果之间的非线性效应；研究结果基于欧洲血统参与者的 GWAS 研究，在其他血统人群中的普适性还需要进一步研究。

总体而言，这项研究为生命历程肥胖与呼吸系统疾病之间的因果关系提供了新的见解，有助于人们更深入地理解肥胖对呼吸系统健康的影响，为预防和干预呼吸系统疾病提供了重要的理论依据，也为后续相关研究指明了方向。