MEOX2：卵巢癌顺铂耐药及预后的关键调控因子

《Journal of Ovarian Research》：MEOX2 mediates cisplatin resistance in ovarian cancer via E2F target and DNA repair pathways

研究针对卵巢癌顺铂耐药问题，探究 MEOX2 作用，发现其影响耐药与预后，为治疗提供新靶点。

　　卵巢癌（Ovarian Cancer，OV）作为女性健康的 “隐形杀手”，一直是全球范围内严重威胁女性生命的恶性肿瘤。据统计，2019 年全球新增卵巢癌病例数以百万计，众多患者因病情进展而失去生命。临床上，大部分卵巢癌患者确诊时已处于晚期，癌细胞极易转移到输卵管、子宫和肠道等器官，这不仅使得预后情况不容乐观，也给治疗带来了极大的挑战。

目前，标准治疗方案是细胞减灭术联合铂类和紫杉烷类药物的化疗，虽能使超 50% 的晚期患者病情缓解，但高复发率成为了治疗路上的 “拦路虎”。约 70% 的晚期患者会在 18 个月内复发，近 50% 的患者在初次诊断后的五年内离世。顺铂（Cisplatin）作为铂类化疗的 “主力军”，能干扰癌细胞的 DNA 复制和转录，在癌症治疗中占据重要地位。然而，顺铂耐药的出现却严重削弱了其治疗效果，使得患者的生存希望再次 “蒙尘”。因此，探寻顺铂耐药的潜在机制，找到有效的治疗靶点，成为了改善卵巢癌患者预后的关键所在。

在这样的背景下，西北工业大学生命科学学院等机构的研究人员开展了一项关于卵巢癌顺铂耐药机制的研究。该研究成果发表在《Journal of Ovarian Research》上，为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。在数据研究方面，从 UCSC XENA 数据库下载卵巢癌（TCGA - OV）和正常组织（GTEx）的 mRNA 表达谱数据，以及从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取顺铂耐药数据集，进行数据标准化和整合分析。同时，利用 R 语言相关包进行差异分析、主成分分析（PCA）等，筛选出相关基因。在实验研究方面，使用卵巢癌组织微阵列（HOvaC151Su01）进行免疫组织化学（IHC）染色，检测 MEOX2 的表达。还培养了卵巢上皮细胞系（IOS - 80）、卵巢癌细胞系 A2780 及其顺铂耐药细胞系 A2780 - DDP，进行细胞转染、增殖、凋亡和迁移等实验。此外，通过定量实时 PCR（qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）检测基因和蛋白表达水平，利用肿瘤免疫估计资源（TIMER）和相关数据库分析肿瘤微环境，运用基因集富集分析（GSEA）探索潜在通路。

研究结果如下：

1. 筛选双差异表达基因（DEGs）：整合 TCGA 和 GTEx 数据库数据，经 PCA 分析发现肿瘤组织和正常组织的转录组存在显著差异，共筛选出 3187 个上调和 4944 个下调的差异表达基因。分析顺铂耐药数据集 GSE15372，得到 945 个与顺铂耐药相关的差异表达基因。进一步整合，发现 461 个重叠差异表达基因，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析表明这些基因主要参与癌症相关通路、细胞增殖、细胞黏附和炎症相关通路。
2. 筛选与 OV 生存相关的 DEGs：通过 Cox 单变量分析，识别出 30 个与卵巢癌生存显著相关的差异表达基因，随机森林分析进一步确定 MEOX2、GBP1、PSMB8 和 ANXA10 为潜在预后标志物。
3. MEOX2 与预后及疾病分期的关系：利用 TCGA 数据库临床数据进行分析，发现 MEOX2 表达与卵巢癌患者总生存期呈正相关，且在 III 期和 IV 期患者中的表达水平显著高于 II 期。组织微阵列分析也证实肿瘤样本中 MEOX2 高表达，且高表达与患者总生存期和无病生存期缩短相关，同时与肿瘤大小和分期呈正相关。
4. MEOX2 在顺铂耐药细胞中的表达及功能：在多个细胞系中，A2780 细胞 MEOX2 表达最高，A2780 - DDP 细胞对顺铂耐药性更强，且耐药细胞中 MEOX2 表达降低。沉默 MEOX2 后，A2780 - DDP 细胞对顺铂的耐药性增强（IC₅₀升高），细胞增殖受抑制，但顺铂对细胞增殖的抑制作用未因 MEOX2 沉默而改变。此外，MEOX2 沉默显著降低了顺铂诱导的早期凋亡，细胞迁移能力也明显受损。
5. MEOX2 与肿瘤微环境的关系：分析发现 MEOX2 表达与免疫细胞浸润无显著相关性，但与血管生成相关基因 POSTN、LUM、COL3A1、COL5A2 和 VCAN 呈显著正相关。
6. MEOX2 共表达基因的 GSEA 分析：对耐药细胞中 MEOX2 共表达基因进行 GSEA 分析，发现显著富集的 22 条通路，主要涉及能量代谢、DNA 复制和信号通路等，其中 E2F 靶点通路显著激活，且该通路中多个基因与 MEOX2 呈负相关，在顺铂耐药细胞中上调。

研究结论和讨论部分指出，MEOX2 在卵巢癌进展和耐药中起着关键作用。高表达的 MEOX2 与患者不良预后相关，沉默 MEOX2 虽降低了其表达，但却增强了顺铂耐药性，这表明 MEOX2 在调节顺铂敏感性方面具有复杂的作用机制。它可能通过激活 E2F 靶点和 DNA 修复通路，减少顺铂诱导的早期凋亡，从而使癌细胞逃避顺铂的杀伤作用。此外，MEOX2 还可能通过影响血管生成相关通路促进卵巢癌的进展。

不过，该研究也存在一些局限性。例如，仅进行了 siRNA 介导的基因沉默实验，缺乏过表达研究来进一步验证其功能机制；体外实验虽提供了有力证据，但还需动物体内实验来更好地模拟肿瘤微环境和系统相互作用；研究队列可能无法完全代表全球卵巢癌患者群体，需要更大规模和更多样化的队列进行验证。尽管如此，这项研究仍为卵巢癌的治疗开辟了新方向，MEOX2 有望成为卵巢癌预后的生物标志物和治疗靶点，为后续研究提供了重要的理论基础，有助于推动卵巢癌治疗领域的进一步发展，为众多卵巢癌患者带来新的希望。