乳腺癌幸存者中负荷与淋巴水肿的关联研究：开辟新认知，助力患者健康

《Supportive Care in Cancer》：The association between allostatic load and lymphedema in breast cancer survivors

为探究乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）与负荷（AL）的关系，研究发现高 AL 与 BCRL 发生高概率相关，为防治提供依据。

　　

研究背景：乳腺癌治疗后淋巴水肿的 “迷雾”

乳腺癌，这个在全球女性健康领域 “肆虐” 的疾病，其治疗后的并发症 —— 乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL），给众多患者带来了身心的双重折磨。BCRL 的发生率在 5 - 40% 之间波动，肥胖、感染、放化疗以及腋窝淋巴结清扫范围等因素，都像隐藏在暗处的 “推手”，让它的发生充满不确定性。近年来，社会环境应激源对 BCRL 的影响逐渐浮出水面，像是农村地区、低收入水平和缺乏社会支持等因素，都与 BCRL 的发生挂上了钩。

可问题来了，这些社会环境应激源究竟是如何在身体里 “兴风作浪” 的呢？负荷（Allostatic Load，AL）这个概念走进了研究人员的视野。AL 就像是身体里的一个 “压力仪表盘”，它综合了代谢、神经内分泌、免疫和心血管等多个系统的生物标志物，用来衡量因下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感肾上腺髓质（SAM）通路长期激活而导致的生理失调。之前的研究已经发现，高 AL 与乳腺癌等多种疾病的不良预后相关，但它和 BCRL 之间的关系，却一直是个未解之谜。

为了揭开这层神秘的面纱，来自美国俄亥俄州立大学等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Supportive Care in Cancer》上。

研究方法：层层筛选，抽丝剥茧

研究人员从俄亥俄州立大学癌症登记处和综合癌症中心的电子病历系统中，像寻宝一样筛选出了 2012 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间，确诊为 I - III 期乳腺癌且接受手术治疗的患者。不过，他们对研究对象可是 “精挑细选”，那些患有导管原位癌（0 期）、转移性疾病（IV 期）、复发性乳腺癌、未知乳腺癌亚型，以及未接受手术治疗、淋巴水肿信息缺失或下肢淋巴水肿的患者，都被排除在外。最终，3609 名患者成为了这项研究的 “主角”。

在研究过程中，研究人员收集了患者的各种信息。社会人口学特征方面，年龄、种族、民族、婚姻状况、保险类型、吸烟史和饮酒史一个都不少；临床和治疗特征上，癌症分期、激素受体状态、人表皮生长因子受体 2（HER2）状态、手术方式、化疗和放疗情况都被详细记录。

而关键的 AL 指标，研究人员选取了心血管（心率、收缩压和舒张压）、代谢（体重指数、碱性磷酸酶、葡萄糖、白蛋白）、肾脏（肌酐和血尿素氮）和免疫（白细胞计数）等系统的生物标志物来计算。他们把这些生物标志物的分布分成四分位数，处于最差四分位数的指标会被赋予 1 分，最后根据总分的中位数将患者分为高 AL 和低 AL 两组。

至于淋巴水肿这个主要研究结局，研究人员通过电子病历查询 “淋巴水肿分期” 相关记录，再结合物理治疗记录来确认诊断和严重程度。

为了处理数据缺失的问题，研究人员运用了多重填补法，创建了 10 个填补数据集。之后，他们运用描述性统计、Wilcoxon 秩和检验、卡方检验或 Fisher 精确检验等方法，对数据进行了深入分析。同时，通过粗逻辑回归和调整后的逻辑回归模型，来探究 AL 与淋巴水肿发生及严重程度之间的关系。

研究结果：高负荷与淋巴水肿的 “隐秘联系”

在这 3609 名患者中，18.86%（n = 681）的患者不幸患上了淋巴水肿。研究人员发现，患淋巴水肿的患者有一些明显特征：他们更年轻，黑人比例更高，医保类型多为医疗补助（Medicaid），乳腺癌分子亚型更具侵袭性，疾病分期也更高，接受化疗、放疗和腋窝淋巴结清扫术（ALND）的比例也更高。

在 AL 与淋巴水肿的关系上，研究结果令人瞩目。作为二元变量，高 AL 患者中患淋巴水肿的比例（53.58%）明显高于低 AL 患者（46.90%）。经过调整分析，高 AL 患者发生淋巴水肿的几率比低 AL 患者高出 28%（OR = 1.28，95% CI：1.06 - 1.55）。而且，AL 每增加 1 个单位，患淋巴水肿的几率就会增加 10%（OR = 1.10，95% CI：1.04 - 1.16）。不过，AL 与淋巴水肿的严重程度之间并没有明显的统计学关联（OR = 1.02，95% CI：0.82 - 1.23）。

进一步分析发现，在控制了个体 AL 生物标志物、社会人口学特征和治疗因素后，复合 AL 和体重指数（BMI）是仅有的与淋巴水肿显著相关的生物标志物变量。

研究结论与讨论：开启乳腺癌淋巴水肿防治新征程

这项大规模的回顾性研究首次明确了 AL 与 BCRL 发生之间的关联。高 AL 与 BCRL 发生的高概率相关，这一发现意义重大。它提示我们，AL 可能在 BCRL 的发生发展过程中扮演着重要角色，而且这种影响可能独立于其单个生物标志物成分。

从病理生理机制来看，虽然 BCRL 的发生主要与腋窝手术、放疗和紫杉烷化疗导致的淋巴系统机械性破坏或病理变化（如纤维化）有关，但 AL 可能通过其单个生物标志物以及作为一个共同因素发挥作用。像白蛋白、血糖、炎症生物标志物和 BMI 等常用于计算 AL 的生物标志物，都与伤口愈合或 BCRL 有关。

此外，“风化假说” 和 “生态社会理论” 为理解社会环境应激源如何通过 AL 产生影响提供了理论框架。长期暴露在不良社会环境应激源下，会导致生理和分子变化，进而影响疾病的发生。在本研究中，黑人、医疗补助参保患者患淋巴水肿的比例较高，同时这些处于不良社会环境条件下的患者，AL 也更高，这进一步证实了社会环境因素、AL 和 BCRL 之间的紧密联系。

不过，这项研究也存在一些局限性。它是单中心的回顾性研究，样本的代表性可能受限，回顾性研究本身也容易产生选择偏倚。电子病历的使用也存在不足，可能无法全面记录院外的医疗情况，还容易出现暴露错误分类。但这并不影响它的价值，未来还需要前瞻性、多中心的研究来进一步验证这些发现，并深入探索 AL 影响 BCRL 的具体机制，评估针对 AL 的干预措施能否降低 BCRL 的风险，为乳腺癌幸存者带来更多希望。

总的来说，这项研究为乳腺癌相关淋巴水肿的防治开辟了新的方向，让我们对疾病的认识又向前迈进了一步，期待后续研究能带来更多突破，帮助患者减轻痛苦，提高生活质量。