综述：探索慢性肾脏病患者皮肤癌风险的单臂荟萃分析

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Exploring Skin Cancer Risk in Chronic Kidney Disease Patients: A Single Arm of Meta-analysis

该综述通过荟萃分析发现慢性肾脏病（CKD）患者皮肤癌风险增加，需加强监测与研究。

　　### 探索慢性肾脏病患者皮肤癌风险的研究进展
在医学领域，慢性肾脏病（CKD）患者的健康问题一直备受关注。近年来，皮肤癌在肾移植后患者中高发的现象引起了众多研究者的兴趣，探寻 CKD 患者皮肤癌风险成为了一个重要的研究方向。

皮肤癌与慢性肾脏病的关联

皮肤癌是肾移植后常见的恶性肿瘤之一，主要分为黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌。黑色素瘤虽然相对少见，但因其侵袭性强，对患者健康危害极大。黑色素瘤由黑色素细胞恶变而来，这些细胞负责皮肤的色素沉着。据美国国家癌症研究所数据，2016 - 2020 年黑色素瘤年龄调整死亡率约为每年每 10 万人中有 2.1 人，2020 年发病率约为每 10 万人中有 3 例 。在肾移植患者中，皮肤恶性肿瘤不仅影响患者的生活质量，还带来了高额的医疗费用，其中大部分费用花在诊断环节。免疫抑制治疗是肾移植后预防器官排斥的重要手段，但它会削弱机体的免疫监视机制，使患者更容易患上皮肤癌。比如，抗 - 肿瘤巨噬细胞和 T 细胞在预防皮肤癌中起着关键作用，而免疫抑制药物会抑制这些细胞的活性，从而增加皮肤癌风险。此外，性别、职业性阳光暴露和吸烟等因素也与肾移植患者皮肤癌的发生有关。不过，目前关于肾移植后黑色素瘤的发病率，以及影响皮肤癌发病和死亡的人口统计学及临床特征的研究还比较有限。

研究方法

为了深入了解 CKD 患者皮肤癌的发病情况，研究人员进行了系统综述和荟萃分析，严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。在搜索策略上，研究人员全面检索了 PubMed、Embase、Scopus 和 Cochrane Library 等数据库中截至 2023 年 12 月发表的相关文献。检索时使用了 “慢性肾脏病”“CKD”“慢性肾损伤” 等与肾脏疾病相关的术语，以及 “皮肤癌”“黑色素瘤”“非黑色素瘤” 等与皮肤癌相关的术语，并且限定使用医学主题词（MeSH）搜索。利用 EndNote X 9.0 软件管理检索到的研究，去除重复文献，同时对综述文章和指南进行人工筛选，以找到遗漏的符合条件的文献。
在研究 eligibility 和 selection 方面，研究采用患者 - 对照 - 结局 - 研究（PICOS）设计标准，旨在评估 CKD 患者皮肤癌的发病率。纳入标准为队列研究（前瞻性和回顾性）、原始文章和会议摘要，要求涉及 CKD 患者皮肤癌且能提供足够信息计算标准化发病率比（SIR）并报告至少一种并发症；排除标准包括综述文章、病例报告、社论、设计不符或无法计算 SIR 的研究。由两位作者（AA 和 SB）依据标准进行筛选，若有分歧则与主要作者（OA）讨论达成一致。数据提取由作者们独立完成，使用标准化 Excel 表格，提取内容涵盖作者姓名、发表年份、研究设计、研究人群、研究地点和研究时长等。
质量评估同样由两位作者独立进行，先通过标题和摘要筛选，再进行全文评估确定纳入研究。对于评估过程中的分歧，通过讨论解决。使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale）评估每篇文章的质量，从选择、可比性和结局三个方面进行打分，得分 0 - 1 分为质量差，2 分为中等，3 分及以上为质量好。统计分析使用 STATA 17.0 软件，采用精确二项分布计算 95% 置信区间。通过 Cochran’s Q 检验检测效应量的异质性，若 Q 值显著则表明存在异质性。使用随机效应模型计算所有研究中黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的总体患病率估计值，计算每个研究的 SIR 及其 95% 置信区间，并通过 Z 检验确定汇总 SIR 的显著性。利用 I²统计量衡量研究异质性导致的总体变异比例。通过漏斗图和 Egger’s 回归检验评估潜在的发表偏倚，还进行了亚组分析探讨异质性的潜在来源，设定 p ≤0.05 为具有统计学意义。

研究结果

经过全面的文献检索和筛选，最初检索到 203 项研究，去除重复文献、不符合研究设计的文献、摘要、无全文的文献、非英文文献等后，最终有 13 项研究符合纳入标准进行分析。对队列研究的质量评估显示，这些研究在选择、可比性和结局评估方面都达到了较高的方法学标准。研究质量评分在 6 - 8 分之间，平均分为 7.17 分。这 13 项回顾性研究在 1964 - 2017 年间开展，涉及多个国家的 151,987 名患者，男女比例约为 1.38:1。研究规模最大的来自韩国，有 48,315 名患者；最小的来自日本，有 346 名患者。
在非黑色素瘤皮肤癌风险方面，5 项研究聚焦于该疾病。综合计算得出标准化发病率比（SIR）为 4.32，95% 置信区间为 4.10 - 4.50，具有统计学意义，但异质性明显（Q=2653.6 ，P<0.001，I²=99.8%）。各研究中非黑色素瘤皮肤癌的发病率差异较大，最低为 1.70（95% CI，1.60 - 1.90），最高为 56.2（95% CI，49.8 - 63.2）。随机效应模型下总体患病率为 5.7%（95% CI，1.1 - 10.3%），异质性依然显著（I²=97.5%，p<0.0001）。亚组分析发现，亚洲的非黑色素瘤皮肤癌发病率低于北美和欧洲。通过漏斗图和 Egger’s 回归检验未发现明显的发表偏倚。
对于黑色素瘤皮肤癌风险，8 项研究进行了分析。综合 SIR 为 1.92，95% 置信区间为 1.85 - 1.99，具有统计学意义，同时存在显著异质性（Q - 值为 646.11，p<0.0001，I²值为 98.9%）。发病率在各研究中的范围是 1.16（95% CI，1.08 - 1.25）至 9.09（95% CI，2.27 - 36.34）。总体患病率在随机效应模型下为 0.25%（95% CI，0.11 - 0.39%），异质性程度较高（I²=93.7%，p<0.0001）。亚组分析显示，欧洲的黑色素瘤皮肤癌发病率低于亚洲和澳大利亚。同样未发现明显的发表偏倚。在黑色素瘤死亡率方面，2 项研究提供了数据，综合标准化死亡率（SMR）为 3.36，95% CI（1.95 - 5.81），具有统计学意义，且异质性较低（Q - 值为 1.18，p=0.277，I²值为 15.5%）。

讨论

该研究通过系统综述和荟萃分析，有力地证实了肾移植患者黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发病风险显著增加。研究发现，肾移植与非黑色素瘤皮肤癌的发生密切相关，SIR 达到 4.32，即肾移植后每年每 100 人约有 4 例非黑色素瘤皮肤癌发生。亚组分析显示，北美发病率最高，亚洲最低，这种地区差异可能与不同地区的研究数量和范围不同有关。黑色素瘤方面，肾移植患者的发病风险同样增加，SIR 为 1.92。亚洲的发病率最高，欧洲最低，这体现了地区因素对黑色素瘤发病风险的复杂影响。
多种因素与肾移植后皮肤恶性肿瘤的发生有关。性别方面，男性肾移植患者患黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险更高。例如，有研究报道男性肾移植患者患黑色素瘤的几率比女性高 75%，患其他类型非黑色素瘤皮肤癌的发病率为 1.24 。种族也是一个重要因素，高加索人种患黑色素瘤的几率比非裔美国人高，而西班牙裔人种患黑色素瘤的几率比黑人低 。年龄同样不可忽视，年龄越大，肾移植后患肿瘤的风险越高。50 岁以上患者移植后肿瘤发病率为 3.4，随着年龄增长，患皮肤癌的几率也会增加 。免疫抑制是导致皮肤恶性肿瘤发生的关键因素，不同的免疫抑制药物对皮肤癌的发生风险有不同影响。比如，钙调神经磷酸酶抑制剂、环孢素 A 和他克莫司等会增加非黑色素瘤皮肤癌的发生风险，而雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂虽能降低非黑色素瘤皮肤癌的发生几率，但会带来其他药物副作用 。
然而，该研究也存在一些局限性。尽管纳入的都是高质量、低偏倚风险的观察性研究，但观察性研究的固有特点可能导致残留混杂因素。部分分析中存在较高的异质性（I²>90%），可能源于研究设计、患者人口统计学特征、地区医疗实践和随访时间的差异，这些因素对研究结果的影响需要更深入探讨。此外，研究对特定免疫抑制药物与黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险之间的关系探讨不够细致，缺乏性别和种族特异性分析，也未对年龄和免疫抑制治疗持续时间进行亚组分析，这些不足为后续研究指明了方向。

临床意义与展望

该研究结果对 CKD 患者的临床护理具有重要意义。鉴于肾移植患者非黑色素瘤皮肤癌风险增加，定期进行皮肤监测至关重要。这包括常规的皮肤科筛查，以便早期发现皮肤癌迹象，及时进行干预和治疗。在评估非黑色素瘤皮肤癌风险时，应综合考虑患者的年龄、性别、种族和地理位置等个体风险因素。同时，优化免疫抑制方案，在维持肾功能的前提下降低非黑色素瘤皮肤癌风险也十分必要。患者教育也不容忽视，应教导患者进行自我检查，做好防晒措施，并及时报告任何可疑的皮肤病变。
总体而言，该研究明确了 CKD 患者皮肤癌风险增加的情况，但仍有许多未知有待探索。未来需要开展更大样本量的研究，建立更完善的监测方案，深入了解皮肤癌与 CKD 之间关联的机制。只有这样，医疗人员才能制定出更具针对性的干预措施，有效减轻这一脆弱患者群体的皮肤癌负担，为 CKD 患者的健康保驾护航。