综述：结直肠癌中 KRASG12C抑制剂的研究进展

《Medical Oncology》：Efficacy and safety of KRAS -G12C inhibitors in colorectal cancer: a systematic review of clinical trials

总结：本文综述了 KRASG12C抑制剂在结直肠癌（CRC）治疗中的应用，联合 EGFR 抑制剂效果更佳，仍需研究。

　　# 结直肠癌中 KRAS^G12C抑制剂的研究进展
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。对于携带 KRAS 突变的 CRC 患者而言，传统标准治疗方案往往效果不佳，患者的治疗选择极为有限。近年来，新型 KRAS^G12C抑制剂的出现为这部分患者带来了新的希望，成为针对特定 KRAS 突变亚型的靶向治疗手段。不过，其在晚期 CRC 治疗中的有效性和安全性，仍是科研人员持续探索的重要领域。

研究背景

在 CRC 的发生发展过程中，KRAS 基因起着关键作用。当 KRAS 基因发生突变时，会导致细胞的异常增殖、分化和转移。其中，KRAS^G12C突变是一种较为常见的亚型。传统的化疗、放疗等标准治疗方法对携带 KRAS 突变的 CRC 患者疗效欠佳，使得这部分患者预后较差。因此，开发针对 KRAS^G12C突变的靶向药物迫在眉睫。

研究方法

科研人员通过全面检索 PubMed、Web of Science、CENTRAL 和 Embase 等多个权威数据库，截止到 2024 年 10 月，筛选出 9 项相关临床试验，共计纳入 668 例患者。这些临床试验对不同的 KRAS^G12C抑制剂进行了研究，评估了单药使用以及联合其他药物治疗时的效果和安全性。

研究结果

单药治疗效果

1. 索托拉西布（Sotorasib）：索托拉西布单药治疗时，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）在 7.1% - 9.7% 之间，疾病控制（Disease Control，DC）率为 73.8% - 82.3%，中位无进展生存期（Median Progression-Free Survival，PFS）为 4 - 5.6 个月。虽然单药治疗有一定效果，但缓解率相对较低。
2. 阿达格拉西布（Adagrasib）：阿达格拉西布单药治疗的 ORR 仅为 19%，在单药治疗中效果并不突出，不过它为后续联合用药研究提供了基础数据。
3. 迪瓦拉西布（Divarasib）：迪瓦拉西布单药治疗展现出了较好的潜力，ORR 达到 36%，DC 率为 85.5%，PFS 为 5.6 个月，相比其他单药有一定优势。

联合治疗效果

1. 索托拉西布联合帕尼单抗（Panitumumab）：当索托拉西布与帕尼单抗联合使用时，尤其是在较高剂量下，ORR 显著提升至 26.4%。这表明联合用药能够增强对肿瘤的抑制作用，为患者带来更好的治疗效果。
2. 阿达格拉西布联合西妥昔单抗（Cetuximab）：阿达格拉西布与西妥昔单抗联合治疗，ORR 达到 42%，中位 PFS 延长至 6.9 个月，明显优于阿达格拉西布单药治疗的效果。这种联合治疗方案在提高缓解率和延长生存期方面表现出色。
3. 迪瓦拉西布联合西妥昔单抗：迪瓦拉西布与西妥昔单抗联合使用时，ORR 高达 62.5%，PFS 延长至 8.1 个月，在联合治疗方案中展现出了卓越的疗效，为 CRC 患者提供了更优的治疗选择。

副作用情况

在各项临床试验中，常见的副作用包括腹泻、恶心、疲劳以及各种皮肤反应。这些副作用在一定程度上影响了患者的生活质量，但总体来说，大部分患者能够耐受。副作用的发生与药物的作用机制以及患者个体差异有关，科研人员也在进一步研究如何降低副作用的发生概率和减轻副作用的严重程度。

研究结论

综合上述研究结果，KRAS^G12C抑制剂在 CRC 治疗中展现出了一定的潜力，尤其是在与 EGFR 抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）联合使用时，能够显著提高治疗效果，延长患者的生存期。然而，目前的研究仍存在局限性。还需要开展大规模、随机对照试验，进一步优化药物的剂量策略，更深入地了解药物的疗效和潜在风险。未来，随着研究的不断深入，有望为携带 KRAS^G12C突变的 CRC 患者提供更精准、更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量，为攻克 CRC 这一难题带来新的曙光。