CTCF 锚定染色质环在人类减数分裂中的动态变化：解开遗传多样性的奥秘

《BMC Biology》：CTCF-anchored chromatin loop dynamics during human meiosis

研究人员利用机器学习研究人类减数分裂中 CTCF 锚定染色质环，发现其影响重组，助力理解遗传多样性。

　　在生命的奇妙旅程中，遗传信息的传递和变异是至关重要的环节。减数分裂作为产生配子的细胞学过程，在这个过程中，基因组的组织和重组发挥着关键作用。哺乳动物在减数分裂时，基因组会组织成染色质环，这些染色质环对于同源染色体的配对、交换遗传物质以及染色体的正确分离至关重要，它们为重组事件的发生和遗传多样性的产生奠定了基础。然而，人类减数分裂过程中染色质构象的动态变化一直是个难以攻克的难题。这是因为细胞分裂过程十分短暂，而且获取处于不同阶段的细胞群体困难重重，这使得相关实验研究进展缓慢。

为了深入探索这一神秘领域，来自英国爱丁堡大学 MRC 人类遗传学研究所（MRC Human Genetics Unit, Institute of Genetics and Cancer, University of Edinburgh）的研究人员 Vera B. Kaiser 和 Colin A. Semple 开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《BMC Biology》杂志上，为我们理解人类减数分裂和遗传多样性提供了新的视角。

研究人员主要运用了机器学习框架，结合单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 数据来进行研究。他们首先从已发表的睾丸单细胞 ATAC-seq 数据集中识别出人类减数分裂细胞，并利用匹配的单细胞 RNA-seq 数据推断细胞状态，将细胞分为八种生殖细胞发育类型。

研究结果显示，在精子发生过程中，染色质环呈现出显著的动态变化。在减数分裂前期的初级精母细胞中，染色质环数量更多、细胞间差异更大，并且在基因组中分布更为均匀。这些环在准备第一次减数分裂时，包含更长的 DNA 片段，涵盖了超过一半的基因组。而在后期成熟精子阶段，研究人员发现基因组发生了压缩，染色质环主要集中在染色体的端粒末端。

进一步研究发现，染色质环在重组过程中发挥着重要作用。与减数分裂前后的生殖细胞类型相比，早期初级精母细胞的 ATAC-seq 峰值与重组的测量指标，如单链 DNA（ssDNA）热点和父本交叉事件，关联更为紧密。研究人员通过随机森林模型分析发现，染色质环的内部序列与重组特征的关联比环锚点更强。

在探讨染色质环与基因表达的关系时，研究人员发现，染色质环的变化并不能很好地预测减数分裂过程中的基因表达动态，而且在环内的基因功能类别也没有明显富集。这表明染色质环在减数分裂中主要发挥结构作用，促进同源染色体的联会。

总的来说，这项研究通过计算预测的方法，揭示了人类减数分裂过程中染色质环的动态变化，以及这些变化对重组的影响。虽然研究存在一定的局限性，如无法区分母本和父本染色体的环，以及对减数分裂前期 I 的不同阶段解析不够精细等，但它仍然为我们理解人类减数分裂和遗传多样性提供了重要的依据，也为后续研究指明了方向。

研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：

1. 单细胞测序技术：通过单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 获取不同细胞类型的染色质可及性和基因表达数据。
2. 机器学习方法：采用随机森林建模方法预测染色质环，通过十折交叉验证评估模型性能，并在不同细胞系中进行验证。
3. 数据处理与分析：对测序数据进行处理和分析，包括细胞状态的推断、CTCF 结合位点的预测、基因本体（GO）富集分析等。

研究人员通过这些方法，全面深入地研究了人类减数分裂过程中 CTCF 锚定染色质环的动态变化，为生命科学领域的相关研究做出了重要贡献。